#53 (SLO): Od znanosti do podjetništva: bakteriofagi kot terapija prihodnosti - JAFRAL

V tej epizodi ASEF podcasta gostimo dr. Frenka Smrekarja, ustanovitelja in direktorja podjetja Jafral, ki se specializira za razvoj in proizvodnjo terapevtskih produktov na osnovi bakteriofagov. Dr. Smrekar deli svojo izkušnjo prehoda iz akademskega sveta v podjetništvo, izzive ustanovitve biotehnološkega start-upa v Sloveniji in pomen GMP proizvodnje. Razpravlja tudi o prihodnosti bakteriofagov kot alternative antibiotikom, vlogi umetne inteligence in CRISPR sistemov v biotehnologiji ter ponuja nasvete mladim raziskovalcem.

0:00 – Uvod in predstavitev: Akademska pot ali industrija? Frenk Smrekar — pionir na področju proizvodnje bakterijofagov in ustanovitelj podjetja Jafral.

1:10 – Bakteriofagi kot prihodnost zdravljenja: Osnove delovanja fagov, njihova vloga pri reševanju odpornosti na antibiotike in prednosti personaliziranega zdravljenja.

4:01 – Akademska pot vs. Industrija: Izkušnja doktorata na področju GMP proizvodnje in ključni razlogi za prehod iz raziskovalnega okolja v podjetniški svet.

6:22 – Razmišljanje znanstvenika vs. Direktorja: Razlike v prioritetah, upravljanje s tveganji in zakaj mora direktor biotehnološkega podjetja razumeti znanost.

7:29 – Gradnja podjetja Jafral: Začetki v garaži, iskanje investitorjev v Sloveniji in izzivi vzpostavitve laboratorijev v času finančne krize.

12:41 – Slovenija kot biotehnološko vozlišče: Zakaj kljub globalnim ambicijam ostati v Sloveniji ter prednosti lokalnega okolja za CDMO podjetja.

17:38 – Moč industrializacije in GMP: Pomen standardizirane proizvodnje za prehod iz laboratorija v klinično uporabo ter premagovanje "doline smrti".

20:00 – One Health in nove tehnologije: Uporaba fagov v agrikulturi in prehrani ter vpliv umetne inteligence in CRISPR sistemov na razvoj novih terapij.

27:52 – Nasveti za mlade podjetnike: Pomen vztrajnosti, gradnje ekipe in zakaj vlagatelji pogosto stavijo na ljudi namesto na samo tehnologijo.

29:39 – Zaključek

Pogovor je vodila Zara Bunc.

If you enjoyed this episode, share it with a friend, learn more about ASEF on our website and consider donating to support the ASEF's mission and programs!

Transcript

[Zara Bunc]: 0:02

Dobrodošli v novi epizodi ASEF podkasta. V tej sezoni raziskujemo eno najpomembnejših vprašanj za študente s tem področju. Akademska pot ali industrija? Kaj pomeni graditi karjero kot raziskovalec? In kaj pomeni znanje prinesti v podjetje? Sem Zara Bunc, študentka biokemije in ASEF štipendistka 2025. In skozi to sezono želim skupaj z vami raziskati obe poti, akademsko in industrijsko. Skozi zgodbo ljudi, skozi zgodbo štipendijstka, skozi zgodbo štipendijstka, danes bomo govorili o bakterijofagih, torej o virusih, ki selektivno napadajo bakterije in o tem, zakaj se včasom na razčujočo odpornosti na antibiotike ponovno vračajo v ospredje. Dr. Smrekar, najlepša hvala, da ste se nam pridružili.

[dr. Frenk Smrekar]: 1:07

Hvala, hvala za pove. Vse res vesem z tega pogovora.

[Zara Bunc]: 1:11

Začnimo posebno na začetku, da razjasnimo osnovo tudi za poslušalce, ki niso iz biomedicenskega področja. Kaj so bakterijofagi, kako delujejo in zakaj danes ponovno prihajajo v ospredje?

[dr. Frenk Smrekar]: 1:21

Bakterijofagi so virusi, ki jo kuže samo bakterije. Zelo enostavno beseda izhaja iz Grčine, ker je bakterijofagan, ker je jesti, to pomeni, da žrejo bakterije, kar je pa pomembno, da v bistvu to je, bakterijofagi so najbolj pogost organizem na zemlji in so v bistvu naravno vse poslovne, živijo z nami. Velikrat se pošalim, da nikoli nismo sami. Bakterijofagi so zmeraj z nami, ko plavamo kjerkolikor vodi so in so naravni nasprotnik, predator, bakterij. Vse včasih v okolju je določen rovnotežje med bakterijami in bakterijofagi. Zakaj pa tako so pošali? Zakaj sedaj? To pomeni, da v našem telesu so bakterije, ki zopet so dobre bakterije, čeprav enostavno, in so določene slabe patogene in je zopet določen rovnotežje. Kaj, zakaj so te bakterijofagi zdaj postavili zanimivi? Če prije do prevelikega količina slabih bakterijalj in patogenih bakterij se zdaj zbolimo, ali pač zboli živava ali brastina v osnovnih okušnjah, en način je uporabljati antibiotiko ali drugi sredstvo. In tam, v tistem premjeru, bo ten antibiotik vničil vse bakterije dobre in slabe. Bakterijofag je pa zelo specifičen in v bistvu lahko deluje kot alternativa na tem antibiotiku. Mislim, da so pa še dodatni plusi in minusi, čisto ok.

[Zara Bunc]: 2:43

Na splošno veliko govorimo o globalnem problemu odpornosti proti antibiotikom. Kot ste omenili, ali omogočajo bakterijofagi torej bolj silno personalizirano zdravljenje okušnjah pripraviti s te klasične antibiotiki, ki pogosto porušijo celo ten mikrobiom?

[dr. Frenk Smrekar]: 2:56

Da, to je točno tako, kot ste rekli. In se mi zdi, da moramo tudi zelo odkrito nasloviti, da bakterijofagi nikoli ne bodo povsem zamenili antibiotiko in jih tudi ne rabijo. Antibiotike so naro dobro za človeštvo in so ta prva linija, ki ima širok spektar uporabe. Ampak te, ki ste rekli, v bistvu uničijo pa tako slabe, kot jih dobro in potem moramo ali sprobijo, ali kakorkoli zopet spostaviti eno težje. Medtem, ka bakterijofagi so pa specifični, to včasih so zelo, zelo specifični, kar pomeni, ko mi razvijamo produkt, pravimo hkrati več bakterijofagov, čez mere se uniči samo nezaželjene bakterije, medtem, ko vse dobre bakterije oziroma eno težje ostane tako, kot mora biti. V bistvu je, pardon še to, dejansko je idealno zdravilo, kot je personalizirano zdravilo. V realnosti je to teorično idealno zdravilo, ker dejansko ti uniči z vsakega, lahko pacijenta se naredi svoje zdravilo, samo tisto pozdravljenje to naprej. Seveda, s tem uprije pa dodatni strošek, če ga uporabljamo kot personalizirano zdravilo.

[Zara Bunc]: 4:01

Torej, doktorirali ste na področju GNP-proizvodnje, plazmidne DNA in bakterijofagov. Vas fagi zanimajo torej že dolgo, ali kako ste prišli do te teme doktorata in kako je ta izkušnja vplivala na vašo nadaljno karjero?

[dr. Frenk Smrekar]: 4:13

Ja, bakterijofagi, sem prišel do te teme preko doktorata, ko sem usklopil doktorata, moja nalega je bila proizvodna plazmidne DNA in bakterijofagi v GNP. In v tistem primeru delal sem pri Bioseprešnosti Sartorius. Oni proizvajajo kromatografske nasiljice, praktično filtre in se uporabljajo zato za čiščenje različnih biomolekelj. Tudi humanih versov. Takrat še ni bilo bakterijofagov toliko poznanih. In pri tem, ali testiraš material, pa ga razviješ z humanimi versi, je precej dražji proces, ker je delo z njimi precej teže. In v bistvu moja doktorsko delo je bilo, da uporabljam bakterijofagi kot modelni sistem, ki je precej lažje in enostavnejši za testiranje. Oni te analistova sploh ne... z nobenim, z bakterifagno terapijo povezano. Ampak tekom analize literature sem pač jaz takrat naredil, da se ponovno oživlja ta bakterifagna terapija in tako se je začelo in potem, kjer je bija separation delala samo na čiščinu tega, se je pač samo opazil, da obstaja niša, da nekdo pa tuji potrebuje celotno servis kot gojeni in tako se je vse skupaj začelo, sjef ravno.

[Zara Bunc]: 5:29

Danes se veliko raziskovalcev po doktoratu odloči za industrijsko pot, pogosto zato, ker želijo že predobiti občutek, da njihove odkritja dosežejo prakso ali pa tudi posem zaradi finančnih razlogov. Kaj pa je bil gravni razlog, da ste se vi odločili za prehod iz neke bolj

[dr. Frenk Smrekar]: 5:43

akademske poti v start-up svet in industrijo? Vsak ima svoje želje, zato imamo velike študentov pri nas in vsak mu pravim, da si mora najti, kaj njega veseli. Jaz kljub temu, da mi je akademija zanimiva, sem bil zmeraj bolj pri srcu, večji izjem, ampak to je zopet samo za me, da preizkušiš določeno znanje ali pa poskušaš uporabiti znanje na industrijskem nivoju. V bistvu lahko na ta način zelo praktično spremeniš, izboljšaš življenje, spremeniš nekomu te stvarino. Na ta način je bila moja pot. Kako pa se pa v vaših izkušnjah razlikuje način razmišljanja znanstvenika od načina razmišljanja direktorja biotehnološkega podjetja? Precej, znanstvenik in je prav, mu je prioritetno, da je radoveden, da se cel čas sprašuje, da cel čas išče vprašanja, seveda tudi rešitve in je mogoče malo menj pod pritiskom časa in financ. Razumem, vse so tudi projekti in deločene stvari ali pisanje člana komite in kot direktor biotehnološkega podjetja se pa mogoče je tudi, mora biti del znanosti in zato še zmeraj verjam, da kot kdorkoli ali biotehnologija in inženjerstv je dobro, da direktor ali pa nekdo, da razume znanost, ker ko mi planiramo stvari naprej, je težko planirati, če ne poznaš znanost, če ne poznaš in ne razumeš rizika. Prevodene podjetje pa še ogromno ostali stvari, prodajenje, spek, vodjenje, ekipe, vsega na celo. Zabavno.

[Zara Bunc]: 7:29

Torej, leta 2011 ste v Ljubljani ustanovili biotehnološko podjetje AFRAL, se lahko vrnete v tisti trenutek in opišete, kaj je bil tisti ključni trigger, ko ste se odločili za podjetniško pot?

[dr. Frenk Smrekar]: 7:40

Ja, v bistvu je bil izziv, zakaj pa ne. V bistvu jaz še, preden sem ustanovil podjetje, sem še delal v podjetju ROŠ, kar je multinacionalka in delal sem v Sloveniji, nabolj na prodajenjem delu in moram priznati, da so bili pogoji dela in sodelavci in podjetje, je super. Tako da iz tega stoliče ni, da bi mi nekaj prisililo, da je, ampak mi je bil izziv, da sem še iz tega comfort zona poskusiti nekaj in se mi zdi, da lahko ti je na koncu življenja žal samo, če nekaj nisi sprobil, ne pa, če si sprobil, pa ti ni uspel. To je kar driving force za meno.

[Zara Bunc]: 8:19

Kako težko pa je bilo ustanoviti biotehnološki start-up v Sloveniji pred več kot desetletjem, ko fagnoterapija še ni bila trend?

[dr. Frenk Smrekar]: 8:26

Zelo nočen koga, z manjševati motivacijo, ampak ja, danes je ključ vsemu lažje, pa pred nami je bilo seveda še teže, ampak ja, bi bilo je res izziv, mislim, mi smo v bistvu začeli, že kot samo biotehnologija, pa če takrat ste rekli, se bakteriofagi niso bili poznani, mi smo hodilo koli, da bi našel nik Venture Capital in ko smo rekli bakteriofagi in se rekel, kaj je to in potem, ali imamo tržno analizu, seveda nismo imeli tržno analizu, ker če bi imeli tržno analizu, bi bili že prepozni, ker bi že nekdo na tem delu. Tak da, nismo bili uspešni, ker zopet zelo enostavno, da greš v kaj novega, rabeš imeti investitora, pa koliko, ki so pripravljeni večjega rizika. Da vzamiš večji rizik, ki imaš Venture Capital, ki lahko vzami, tega okolja v Sloveniji ni bilo, zdaj določeno je, za biotehnologijo mogoče še zmeraj menj, ampak ja, zdaj v Ameriki je bilo to precej precej laže z tega stališča. Ja, mi smo pač začeli, takrat je bil še leto 2011, to je bilo po finančni krizi, zdaj vem, da sem to zgodbo že veliko razpovedal, ampak pustimo to, da nismo pal mogli denarje dobiti, oziroma za to, da smo po tej zgodbi, ko ti nekdo da od znancov, ki ti verjame, da si dost nor, da boš pač probil vse, kar bo šlo, če bo bol, če ne, in potem so sodelal sem, ker je še zmeraj sodelavec Žiga, smo v bistvu iskali laboratorijske prostore. To je bilo še v onem času, ker je bila kriza, takrat je bilo veliko prostih poslovnih prostorov. In ko smo šli v okolj, pa so rekeli, ja, imamo, imamo, pa upoštenost, hiša je, pa je proste, ne. Pa so rekeli, kaj pa vse bodo delalo, pa so rekeli, mikrobiologijo. Laboratorijstvo. Takega ni, toliko pa tudi nam ni hudga. Vse veste, vse vidi, ampak kaj bo drugi rekli. Tako da smo me že to težave najti. Tako da smo potem našli nekaj eno 40 kvadratno veliko pisarno in smo potem sodelali so samo dva laboratorij zgradila iz nič. On je moj, strsa to je sem bil samo pomočje vode, elektrika. Oprejmo smo naročili z ali babe oziroma na ta način. Tako da, bil res garažen začetek.

[Zara Bunc]: 10:31

Kaj šlo pa je bila prvotna vizija podjetja? Što biste že od začetka želeli graditi neko globalno biotehnološko podjetje?

[dr. Frenk Smrekar]: 10:37

Je li bila ideja bolj postopna? Ne, ja, že od začetka je bilo globalno zaravno zrej, ker niti takrat še zdaj ne imamo, načelimo nebene prodaje v Sloveniji, tako da je edina opcija bilo, da gremo globalno. Koliko pa je bilo potem dejansko na začetku prisotnega tveganja? Tudi tako osebno, mislim, finančno ste že omenjali, profesionalno, poleg kolega, ki ste ga že omenjali, ali to so bili vaši prvi sodelavci in kako ste gradili začetno ekipo? Ja, v bistvu, ja, prvi je bil sodelac, pa je v bistvu še žena moja, ki je tudi začela, tako da je rizik je bil ogromen. Vsi na začetku, je tudi družina na začetku, so še otroci in vse, so posila tudi za tem, tako da, ja, ko ti pravi včasih, da potrebuješ, mislim, da v bioteh, kakšne dve leti, da imaš denare, da lahko narediš bolj terno razmesto, vse je nekaj, da preživiš, mi tega nismo imeli, smo imeli eno leto, you fly or die, tako da, ja, riziko je bil velik, napetnosti so bile velike, na srečo nam je uspel, veliko treba, da je nekaj sreče zmerja, raba šmet, ampak, ja, je izjemno.

[Zara Bunc]: 11:39

Ste iz tega vidi, kakdaj v prvih letih dvomilijo odločitev za podjetniško pot?

[dr. Frenk Smrekar]: 11:43

Ne, to je to, da bi dvomo, da bi imelo žalost, ne, seveda je, se pa velikrat vprašaš, ali bomo zvozili oziroma, ali nam uspeli ali ne. Drugače pa ne, pa je skušno. Je pa res, se mi zdi, da je pomembno, saj, mogoče za me, bilo to razumevanje, da mogoče se mi zdi, da v Sloveniji velikrat, da če se nekaj lotiš in če ti ne uspe, da je zdaj, potem je pa konec in te ljudje zdaj obsoje, zakaj te, mi je bolj všeč, če meriš, kaj gleda ali pa zahodni, ko je prav, da probaš, če ti ne uspe, you learn something. Seveda ne smeš ponavljati tistih napak, ampak če greš s tem, da sam sebe ne obsvoješ, da tudi če ti ne uspe, če si naredil vse, kar si mogoče, še danes, ne, če nam jutri ne uspe, če smo naredili vse, kar smo naredili, je to to, no, da mogoče sam si rešiš s te umetve, no, ker je mogoče v Sloveniji so še, imam z mlajšo generacijo, kot je vaše, je tega mnje, kar me zelo veseli, ampak, ja.

[Zara Bunc]: 12:41

Zdaj, na tej mesti se vprašam, zakaj ste se plju po globalnim ambicijam potem odločili, da podjetje ostane v Sloveniji in da niste prenesli mogoče kakšno drugo biotehnološko središče, kot je Basel, Boston, London?

[dr. Frenk Smrekar]: 12:51

Spet okolječin, bolj osebnih okolječinih. Želel sem se, mislim, ja, zanimala bi me Amerika, vse me vželje, ampak zaradi osebnih stvari smo potem, tukaj začeli in smo tukaj ostali. Ampak, ja, zagotovo bi bilo Ameriki predvsej hitrejiš, pa drugač, so pač plusi in minusi. Ampak, ja, če bi sam iz poslovnega stelišča gledal, pa, zagotovo, make sense, nekje druge, ali pa UK. Tudi v tem času? Tudi v tem času, zagotovo. Se je pa trudi potrebno zavedati, da veš, v čem so okvari. Naš del je, mi smo proizvajalci ponaročili, vsi idemo v contract management organization, da bi, kar pomeni, da nudimo storitev, to pomeni, da mi naredimo storitev in potem naplačimo in potem gremo naprej. Da bi mi sami zdravilo razvilo, to je neprestavljivo z naše stelišča. Sploh ta začetna faza, kot so zdravila faza ena, faza dva, v bistvu še krka dela, samo faza tri pa še bi štiri. Kar pomeni, da mi, kar lahko gremo se, je v bistvu ta contract manufacturing. Iz tega contract manufacturinga smo pa trenutno, ne smo tako v slabem položaju, kar smo v Sloveniji, ker je v bistvu vsej, tudi, mislim, na Varti sem dosel, so tle veliki zgradi ravno za ta balans, da lahko, da je dešavzmeri kvaliteta življenja dobra, znanje za poslednjih je in ta, mogoče, stroški so malo, saj za sedaj so, recimo, nižji, kot bi bili v Nemčiji ali pa v Franciji. En ta balans je tudi, ok, ker zdaj, če bi šli, vse vedno, če greš v Ameriko, so različne države in so ene, ki so super za to del, da bi šli v London ali pa to, pa ne gre s takimi aktivnostmi, no, kakšen je drugače.

[Zara Bunc]: 14:35

Kako se v bistvu vloga CDMO razlikuje od start-upov, ki so ukvarjale z razvojem ali velikih farmacijalskih podjetij, ki imajo hkrati razvoj in proizvodnja, torej?

[dr. Frenk Smrekar]: 14:43

Ja, predvsej, mislim, za, če se start-up ukvarja samo z razvojem, je logično, da običajamo se, da če se, če govorimo tukaj ne kontrakt research, ampak samo research, da razvija svoje molekule, recimo, ali svoj produkt, v bistvu, on je rabi investitarski denar in rabiš ti razviti in dosežiš določene milestone, da prišli tam, ampak v tisti, To pomeni, da ne može pokazati, da si tržno sustainable, kaj pa če ti vlagaš cel čas. In to imamo v naši strani, kaj so recimo podjetje, ki sami razvijajo, pa pridobivajo rezo in denar cel čas. V našem primeru, in so določeni plusi, imenosti tega, v našem primeru je, da se sedemo, pa tega ne imamo, ampak to pomeni, da moramo pa vsakič, da preživimo, moramo zaslužiti in vsak mesec moramo dokazati, da smo dovolj naredili, smo dovolj učinkovito naredili in je ta cikelj malo drugačen. Nama je pa poznan tist del, kaj večina naših partnerjev pač to dela. Če si pomeni v večji fermi, nekaj, ki je razvezan, tam je pač velika konstrukcija, pa mogoče zopet plus in minusi malo drugače, razumej, ker si pa mogoče malo, zagotovo si menj doimljiv tudi do fejla, če je določno zdravilo, kar se pač podjetje odloči pa mogoče za en drug program, mi smo imeli takaj primer z našimi partnerji, je pa mogoče, si pa menj lahko vplivaš, jaz mislim, da na razvoj, ko je en manjši podjetje, ker si lahko, huge impact pa huge lahko spremeniti, če meni se zdi to za mlade the best, ker imaš lahko ta vpliv na to.

[Zara Bunc]: 16:17

A v tem smislu bi priporočali nekemu mlademu študentu, da gre delati v kakšno manjšo podjetje, kar v big pharma podjetje?

[dr. Frenk Smrekar]: 16:24

Dobro vprašanje, jaz se zmeri diplomatsko izugnjen temu vprašanje, ker smo različni ljudje. Eni imajo radi strukturo in imajo radi večji sistem. Men je, ne vem, slama, ampak mi je bolj všeč manjši sistem in se lažje z energijo dokažeš v manjšem, rečeš, to so mi, jaz sem še zmeri vesel, ko mi smo to naredili, mi kot Jafral smo bili vključeni nekje in smo na evropskem nivoju ali pa smo mi naredili specifikacije, ki so prve, ki so bile in so zdaj clinical trial, ki se uporabljajo po celem svetu. Mogoče se lahko lažje poistovetiš z ciljem, ker veš, da je manjša skupina nas to dosegle, kot če si pa zopet nad slavga v enem večjem kolektivu. Ampak sebram, te imajo pač druge. Vsak mora najti, kar mu streza bolj.

[Zara Bunc]: 17:15

Boli so občutek, da imaš kot posanec z njih večji uporab, ne?

[dr. Frenk Smrekar]: 17:17

Tako, in indijansko imaš. Indijansko imaš, ker tukaj se lahko imamo eno osebo, ki bo rekla, ok, ti si združen v to. Če si pač del 30 ljudi, ne boš mogel tako pljevati. Statično boš mogel tako pljevati. Je več na tebi in boš rekel, lahko je. Je pa seveda tudi večji prešork, kaj pa če rečeš, da so mi zdaj pa koliko dolh hoče prozeti odgovornost in potem to, ja.

[Zara Bunc]: 17:37

Po gospozgozi podarjate, da tudi najboljše zdravilo nima vrednosti, če ga ne znamo ustrezno proizvesti? V vašem podjetju zato ne proizvajate le fagov kot neki znanstvenih konceptov, ampak jih industrializirate, pretvarjate kompleksne biološke viruse v standardizirane, gampaskladne terapevske produkte. Zakaj GMP je tako ključna prelovnica za prehod iz nekega akademskega v laboratorija, v klinične študije in regulirane trge?

[dr. Frenk Smrekar]: 17:59

Ja, ta GMP je zelo lepo običajen. Lahko imaš najboljši produkt, čega ne znaš, čega ne moraš varno proizvesti, ti nič ne pomaga. Če ga ne znaš, proizvesti je stabilen, ti nič ne pomaga. Če ga znaš, narediš, pa je cenovno neugodno, ti se opet ni. Zelo lep primer, recimo nekdo je znaš, zdaj imam rekel zdravilo za raka. Ba mogoče genska terapija, lep primer, ko je mogoče na pol putine, super. Zdravilo je, ali pa karti, tehnologija. Zdravilo obstaja, rešitev v znavnosti obstaja, vendar pri trenutnem procedu, pri trenutnih manufaktičnih kakšnih zahtevah bi bilo težko, da bi se vsi pribivalci privoščili za dva milijona zdravila. Zdravilo pa tam je, potem je karti, tehnologija, oziroma kje moraš, kjer ne moraš ti proizvesti, pa čaka zdravilo na policiji in to bo meni, recimo, in to bo meni, če želiš, ampak je prav, da vsako zdravilo v začetnji fazi tudi ražne. Zdaj sam ali ga ti lahko poenostaviš in rečeš, zdaj pa mogočemo tudi ostalim, ki mogoče, da si ga sami ne more privoščiti, pa pa mogoče. To je v bistvu ta preskok, ki je za vsak produkt istino. Zračunalnik je isto, včasih se ga lahko samo nekdo privoščuje, zdaj pa cena toliko je zrast, da lahko vsak ustvarja doma na domu. In to je ta, včasih znanstveni govorijo, da je manufaktična proizvodna ni toliko privlačna, ravno zato, ker je to samo ponevljujoča se djavnost, ampak seveda som subjektiv, nekaj na tem, da delam, ampak se mi zdi, da lahko pa za pacjenta ali pa za uporabnika naredi pa veliko spremembov, ravno to omogoči, ali se to lahko ljudje privoščijo. Je pa kot zmer je pravim, proizvodna je samo en izmed delčkov v celi puzzle. Moramo imeti nekoga, ki odkrije zdravila, moramo imeti nekoga, ki prezvede, moramo imeti nekoga, ki to distribuira, pa to tudi part of the team.

[Zara Bunc]: 20:00

Poleg humane medicine se bakteriofagi vse bojo pričujojo tudi v koncept One Health, kje vsa danes vidite njihove aplikacije, kot naprimer alternativo antibiotikov pri zdravljanju v živiji. v prehranski industriji in tako naprej.

[dr. Frenk Smrekar]: 20:12

Ja, je lahko na vsaknih zmeh teh segmentov. Pa mogoče mi velikrat, ali pa v začetku smo slišali komentar, da sej, če zdaj antibiotike upeljemo, bomo na istem, če bakterifagi upeljemo, bomo na istem, kot z antibiotiki prej od rezistence. In bomo zopet na istem. V bistvu ni čisto tako, zato se mi zdi, iz tega se riša, da so bakterifagi dobri, ker je ironično, je bakterija celo lahko prej naredi rezistenco na bakterifag, ampak kaj je kritično je pa v naravi, bilogiji, da pa ta cikl se cel čas balansira, da bomo mi nov antibiotik znašeli, potem traja leta in leta, da pa ti nov bakterifag iznajdeš in bo to živ narava, tega samo čelenžeš, zdaj, zakaj to povedem, ker recimo, če mi in zdaj imamo antibiotike, ki jih lahko porabeš v humani pa je v prva linija, druga, tretja, četvrta, ta nočeš jih, ta bolj se prišparaš, zato ni zdravo pa tudi ni zaželjeno, če bi izdaj antibiotiko porabili tudi v food industriji, ko so včasih ali pa to, v bistvu potem privezi zelo hitro do rezistencije na ljudih, pri bolesnih ne bo več delovalo. Pri bakterifahi je pa to lahko lažji način, ker ti lahko bakterifaga res zelo hitro, taze, ki deluje, najdeš. In je na vseh teh stvarih, ko ste omenili One Health, pa se agrikultura, food, prehranska, veterina, po vseh strahov upravlja, pomemben je, da je platforma narejena, da je potrjena stališča regulative, pa sveda, ker je pa pomemben dejavnik pa je, da je tudi ekonomsko očinkovito. Ker je pa mogoče v tej fazi še zakašno agrikulturo, da pa to, mi je pa pomembno, da se proizvodna toliko poceni, da je to ekonomsko vzročno.

[Zara Bunc]: 21:58

Kako pa potem v praksi izgleda sam proizvod bakteriofaga za naročnika od izbere gostitelja, genomske karakterizacije, odstranjevanja virulenčnih ali resistenčnih genov, potem pa tudi do čiščenja in skaliranja procesa?

[dr. Frenk Smrekar]: 22:10

V praksi je, vzaj, če začnemo, recimo imamo bakterijo, ki je patogen, za katero iti čemo, mi, če bi šli čist v začetku, pa kjer smo tudi mi živli, se gre potem v vode, v reke, v odpadne vode, da je čistilna pravila, so zelo dobre. So v zamen naravni vzorc vode, se potem pomočnih skoncentrera, tako da se samo zadrži bakteriofage. Potem pa se te bakteriofage v pravično gledano v mikrobiloškem laboratoriju preveri na bakteriji, ali kak del, in se v bistvu pravično, če se naredi, pika, analizira in potem ta bakteriofag se naredi na tako količinu, najprej to še zmeri mala skala, da se lahko sekvencira in ko se pri sekvenci tega stelmanil se potem analizira virulenčni faktori, blizu, genost, antibiotske rezistence, na bakteriofag in tudi na bakterije, v proizvodnem organizmu, tudi to je pomembna sveda. Ko se določi, da so oba bakteriofagi in gostitelj okej za izdelavo, se potem je proizvodna zelo podobna kot, recimo, relativno podobna kot reguliranti protini ali pa prezmeni DNA, ker je v bistvu bakterijske celici, to pomeni, da imamo bioreaktor, v bioreaktorju, da proizvedeš bakteriofag, moraš najprej nacepiti ali pokužiti, gojiti nekaj časa bakterije, to pomeni, da imaš gotitelski organizem v dovolj velike količine, se doda bakteriofag, se bakteriofag namnoži, potem se pa z različnimi metodami čiščenja, ki so zelo podobne kot za čiščenje humanih virusov, kromatografija, filtracija, proizvede dovolj čist produkt, različna aplikacija, indikacija, ima različno zahtevan čist produkt, pravi še na konc pa zgleda, da za humano uporabo so lahko vijale tekočini, kot je, kot imamo kakšno cepiva kaj tazga, za agrikulturo je lahko 10-litrsko tekočine, kar pa imamo tudi naprej je pa še, da je v bistvu v prahu, da se liofilizira, pa spreje, spreje doraje in soši, tudi na ta način.

[Zara Bunc]: 24:10

Preteklosti sofag, čistili z ultracentrifugiranjem v adcesijeventloridu, kar je v bistvu počasno težko skalabilno in toksično, je v pravilu uporabila monolitno kromatografijo, ampak tudi brez celične sisteme. Kako ti tehnološki preboji pomagajo premustiti tisto dolino smrti med laboratorijskimi odkritjami in klinično uporabo po svetu?

[dr. Frenk Smrekar]: 24:27

Ja, te stvari so res pomembne. To je ta sprememba, ali kakšne metode so uporabljene za čiščenje in ali je skalabilno, ali je ekonomsko upravičeno in naravno, tako ste umeli, če je centrifugirane, pa to lahko imamo tudi najboljši bakterifak ali najboljše zdravilo. To ni izvedljiva na večji skali in lahko tudi so mogoče, kar obstaja cesijo, kloritos, jarmodeločne osnovi, ki jih uporabljaš, ne so uporabljeni, jih je manje uporabljati. Tako da te nove tehnologije so ključ in mogoče je tudi vprašanje, odgovor del na to, kaj so opet vsake stvari, kako bakterifagi so poznani že več kot 100 let in vsak je uporabljajo, če so naravni, pa so že poznani, zakaj pa jih niso že prej uporabljali, zakaj pa zdaj ne, pa so že začeli. in ena stvar je tudi ta, da včasih ni bilo tehnologije, ki bi omogočile kot prvo poznavanje, kot je, da lahko imamo sequencing, da imamo mikroelektronski mikroskop, to imen poznani tehnologije ali pa bakteriofago, drugde je pa način čiščenja, pa da lahko naredimo v sklopu GMP ali pa na večji skalino in potem ekonomsko pravičeno.

[Zara Bunc]: 25:32

Danes biotehnologija vse bolj vključuje tudi umetni inteligencov in napredno bioinformatiko. Ali pri odkrivanju, selekciji ali inčektovanju novih bakteriofagov porabljate tudi AI pristope?

[dr. Frenk Smrekar]: 25:41

Delno tudi že, ja. Je pomembno tudi eno, če eno je za selekcijo, pa razumevanje, jaz mislim, da na tem delu bo naslednjih letih velik narenga, pa mogoče eno je za selekcijo, predvsem pa je za razumevanje delovanja. Če damo primerjavo za antibiotike, nekaj mala molekula in 70 let pa še zmeri odkrivek, na kak način se točno antibiotika ter dela, bakteriofag je res kompleksen organizem. Kdaj se pripne, kako se pripne, zakaj včasih se poduje več. Tle še ogromno stvari in z AI-jem zagotovo bomo to lahko vsi skupaj na celem področju pospeše.

[Zara Bunc]: 26:16

Vidite prihodnost predvsem v naravnih fagih ali tudi v genjsko inženiranih fagih naslednje generacije, morda celost CRISPR sistemi za natančno vrejanje mikrobiome?

[dr. Frenk Smrekar]: 26:24

Jaz mislim, da je zdaj prostor za oboje. Mi za večino naših partnerjev imamo podpisanje, da pogodbo za zaupnosti, tako da ne smemo razkrivati, za koga preizvajamo. Lahko pa glede, kaj ste omenili CRISPR, preizvajamo za ene dansko podjetje, ki s njih prebajamo, oni imajo točno to tehnologijo z CRISPR, tako da mi za njih preizvajamo GMO fage in zopet za določene stvari je lahko dejansko dodana vrednost. Sem, da za vse te stvari lahko vse omestimo in antibiotike, naravne bakterijofage, kakšen način, ali bolj personalizirane ali ne, ali za GMO, so različne aplikacije, ki bodo smiselne in ki bodo tudi ekonomsko pravične.

[Zara Bunc]: 27:00

Ko pa vidite prihodnost bakterijofago v naslednjih desetih do dvajsetih letih, ali lahko rizpostanejo standardna terapija v post-antibiotični dobi?

[dr. Frenk Smrekar]: 27:08

Mislim, mislim, da je, no. Maja sešalje, ne, ne, seveda. Na tem področju smo zdaj, mislim, da že 15 let, zavedamo se, da grejo stvari. Smo bili bolj entuziasti na začetku, pa je, da bo šlo razvoj zelo hiter, s časoma, ne, da si pesimičen, ampak gotoviš, da moraš biti potrpežljiv, lepša beseda, da stvari grejo počasneje in tudi staliče, pa ne samo na bakterijofagih, tudi na ostalih bioloških razvojih. Ja, ingenska terapija, LBP. Ampak in seveda je ključno, da pride uspešno vse v bakterijofagih, da bi podjetje kažno naredilo uspešno v fazo, klinično v fazo tri. V zadnjem času se veliko stvari na tem dogaja, tako da jaz seveda upam, da bo postalo, no.

[Zara Bunc]: 27:52

Kak dobiti pročerji mladim raziskovalcem, ki razmišljajo o ustanovitvi biotehnološkega start-upe? Je pomembnejša znanstvena odličnost, razumevanje regulative, sposobnost zgradnje ekipe ali ustrajnost?

[dr. Frenk Smrekar]: 28:01

Dobro, ustrajnost je vse, vse je pomembna. Vse, kar ste rekli. Tudi če si ustrajen, pa če ne imaš znanstvenih odličnosti, ti nič ne pomaga. Ja, je pa zelo pomembna, zelo velikrat naše stvari primerjam športom in tako pravi včasih, da športnika, da določen procent je talent, ampak veliko več je pa potem ustrajnost, je zelo pomembna ustrajnost. Odprtost, da se zaveješ, ker takrat ste na začetku vprašali, veliko stvari moraš različnih delati, niste neke specializacije. Možeš biti odprten in zagotoven, jaz nisem v vseh področjih ekspert, ga ni, mislim, in zato možeš biti se obdajac pravimi ljudmi in biti odprten in vsi morajo biti fair, da imajo skupen cilj in prije naprej najboljše ideje.

[Zara Bunc]: 28:51

Zdaj pa še za konec, če bi danes znova začeli, ne pregradili tehnologijo, proizvodnjo ali bi se najprej srotočili na dobro ekipo?

[dr. Frenk Smrekar]: 28:59

Verjeten dobro pošanje, mogoče celo na dobro ekipo. Mislim, da ko poslušaš recimo tele venture capital, svegen kapital, v katere podjetje vložijo, zelo pogosto rečem, da ne vložijo v tehnologijo, ampak v ekipo. Ker tega prave ideje je ogromno, difficult part je, teži gde bi to izpeljati. In da to izpelješ, v bistvu, rabaš dobro ekipo. In sem pripričan, da tudi, če tehnologija ... V resnih ne moreš naprej vedeti, ali tehnologija bo ... Otherwise, drugače bi želel to narediti. Ampak če imaš pa ekipo, je čist pošteno, da najdejo drug del in najdejo drugo idejo in se mi zdi to kar ključno.

[Zara Bunc]: 29:38

Dr. Smrekar, iskrena hvala za vaš čas in za zelo odprtu pogled v podjetniško pot. Danes smo slišali, kako lakoznanstvena ideja prerastuje podjetje in kako zahtevna je pot od doktorskega raziskovanja do GMP proizvodnje in globalnih partnerstv. Doteknili smo se tveganja, odgovornosti, regulative, gradnje ekipe, pa tudi vizije in poguma, ki sta potrebna da znanje iz laboratorija prenesemo v realni svet. Dragi poslušalci, hvala, ker ste bili z nami in hvala ASEFu, da lako ustvarjamo ta podcast. Se slišimo v naslednji epizodi ASEF podcasta.