Conversaciones SLIC - Dr. Manuel Guzman Pastor

Para el segundo episodio de nuestras Conversaciones SLIC, tuvimos el placer y honor de discutir la trayectoria y contribuciones del Dr. Manuel Guzman Pastor, tambien miembro de nuestro comité honorario de notables.  

 El Dr. Guzmán Pastor es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid y uno de los investigadores más influyentes a nivel mundial en el campo de los cannabinoides. Su trayectoria científica comenzó en el estudio del metabolismo oxidativo de ácidos grasos, especialidad desde la que derivó hacia el sistema endocannabinoide a mediados de los años noventa, cuando este campo apenas comenzaba a tomar forma. En los últimos treinta años ha liderado un grupo de investigación que ha producido contribuciones fundamentales en dos grandes áreas: por un lado, la caracterización de las vías de señalización intracelular del receptor CB1, demostrando que va mucho más allá de la modulación clásica de canales iónicos y adenilato ciclasa, y que está acoplado a cascadas como MAPK/ERK y PI3K/Akt que regulan procesos celulares a largo plazo. 

En esta Conversación SLIC: 

0:00 Introducción y presentación del Dr. Manuel Guzmán Pastor
3:11 Cómo llegó al cannabis — del metabolismo de ácidos grasos a los endocannabinoides
7:31 El descubrimiento accidental del efecto antitumoral
9:52 Del laboratorio al paciente — el camino hacia los ensayos clínicos
11:08 El ensayo doble ciego THC+CBD con GW Pharmaceuticals
12:49 Cannabinoides en primera línea — el ensayo en marcha en Madrid
15:43 Otros tipos de cáncer con potencial: próstata y páncreas
19:15 La contribución científica más importante según él mismo
21:08 Los cannabinoides como terapia coadyuvante, no como cura
22:01 Hallazgos sorprendentes — y los pilares del campo
26:25 Desinformación en oncología y falsas expectativas
28:00 El CBD: efectos sin respaldo científico
30:30 ¿Y si el CBD es seguro, qué pasa? — derechos del paciente y uso personal
35:35 La nueva regulación del cannabis medicinal en España
38:14 Lo positivo y lo negativo del Real Decreto español
41:13 El dolor crónico y el problema de la definición de "refractario"
45:21 Impacto de la regulación en la investigación — sin financiación específica
48:18 Líneas de investigación que marcarán los próximos 10 años
49:49 La gran pregunta pendiente: ¿qué hace el sistema endocannabinoide en el cerebro humano?
52:36 Consejos para investigadores jóvenes latinoamericanos

Entre sus trabajos mas notables, se encuentran

• Galve-Roperh I, Sánchez C, Cortés ML, Gómez del Pulgar T, Izquierdo M, Guzmán M. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nature Medicine, 2000; 6:313–319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10700234/

• Guzmán M, Duarte MJ, Blázquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, Sánchez C, Velasco G, González-Feria L. A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. British Journal of Cancer, 2006; 95(2):197–203 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16804518/

• Torres S, Lorente M, Rodríguez-Fornés F, Hernández-Tiedra S, Salazar M, García-Taboada E, Barcia J, Guzmán M, Velasco G. A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Molecular Cancer Therapeutics, 2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21220494/

• Galve-Roperh I, Rueda D, Gómez del Pulgar T, Velasco G, Guzmán M. Mechanism of extracellular signal-regulated kinase activation by the CB1 cannabinoid receptor. Molecular Pharmacology, 2002; 62:1385–1392 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12435806/

 Encuentra el glosario de definiciones de algunos de los términos científicos mencionados por el Dr. Guzman en: https://drive.google.com/file/d/1zx7wKAJZvjZmch6078MvV5N4DYIwAu2Y/view?usp=sharing

Transcript

Introducción y presentación del Dr. Manuel Guzmán Pastor

Unknown 0:00

Chau.

Cómo llegó al cannabis — del metabolismo de ácidos grasos a los endocannabinoides

Paola Cubillos - SLIC 0:02

Bienvenidos al podcast de la Sociedad Latinoamericana Interdisciplinaria de Cannabinología, SLIC. Para el 2026, este podcast reúne a cinco investigadores de renombre internacional y pioneros en el estudio del cannabis, los cannabinoides y el sistema endocannabinoide. Sus contribuciones han sido fundamentales para dar forma al conocimiento científico actual en este campo. A lo largo de décadas de investigación, su trabajo ha definido conceptos claves, ha abierto nuevas vías terapéuticas y ha contribuido de manera decisiva a la historia de la ciencia cannabinoide. Mi nombre es Paola Cubillos, soy miembro fundador de la Sociedad Latinoamericana Interdisciplinaria de Cannabinología y nos llena de orgullo poder ofrecer este espacio de diálogo y aprendizaje para la comunidad latinoamericana. Para la conversación de hoy tenemos el enorme privilegio de contar con un invitado de referencia mundial en el campo de la investigación en cannabinoides y un querido amigo de nuestra sociedad. El doctor Manuel Guzmán es doctor en ciencias biológicas para la Universidad Complutense de Madrid y ha desarrollado una destacada trayectoria académica e investigadora. investigador internacional con instancias postdoctorales en la Universidad de Utrecht, en el Hanna Research Institute del Reino Unido y en la Universidad de California, Irvine. Actualmente es catedrático de bioquímica y biología molecular en la Universidad Complutense de Madrid y académico de la Real Academia Nacional de Farmacia. Su trabajo científico se ha centrado principalmente en el estudio de los mecanismos de acción de los canabinoides, contribuyendo de manera decisiva a nuestra comprensión de su papel en la biología y la medicina. Es autor de más de 190 publicaciones científicas y titular de seis patentes, lo que refleja no solo la solidez de su producción académica, sino también el impacto y la relevancia de su investigación a nivel global. A continuación describo dos de sus trabajos más sobresalientes que pueden consultar en las notas de este episodio. El primero, Acción antitumoral de los canabinoides, implicación en la acumulación sostenida de ceramidas y la activación de quinazas reguladas por señales extracelulares, es un artículo fundacional ampliamente citado sobre el los mecanismos por los cuales los canabinoides inhiben el crecimiento de las células cancerosas, siendo una referencia frecuente en estudios sobre farmacología de canabinoides, transducción de señales y la biología del cáncer. Este artículo ha alcanzado más de 500 citas. El segundo, prevención de la patología de la enfermedad de Alzheimer mediante canabinoides, neuroprotección mediada por el bloqueo de la activación microbial, es un estudio muy influyente sobre la neuroprotección mediada por endocanabinoides con implicaciones para la investigación Este artículo también tiene más de 500 citas. Como se puede apreciar, el trabajo del Dr. Guzmán abarca la oncología, la neurociencia, la farmacología endocannabinoide y la transducción de señales, por lo que estos artículos más citados a menudo combinan el descubrimiento mecanicista básico con relevancia terapéutica. Nos honra decir que el Dr. Guzmán es miembro de nuestro Comité Honorario de Notables y le agradecemos profundamente su apoyo continuo y es un verdadero honor darle la bienvenida a esta hipótesis. Doctor Bukuzan, muchas gracias por acompañarnos. Muchas gracias, Manuel, nuevamente por aceptar nuestra invitación. Es un placer tenerte con nosotros y discutir tu trayectoria y tu vida de investigador en este campo de los cannabinoides y el cannabis medicinal. Una pregunta que siempre me parece interesante plantear al inicio es porque las respuestas tienden a ser tan variadas y tan ricas y tan interesantes. ¿Cómo llega un investigador al mundo del cannabis o del sistema endocannabinoide a explorar los cannabinoides? ¿Qué qué situaciones llevan a una persona a que se adentre en este campo, dado que es un campo que cuando tú iniciaste me imagino que no había mucha gente en él y el término cannabis siempre le da un poco de escosor a la gente, ahora mucho menos, gracias a toda la investigación que hemos logrado avanzar, pero ¿qué te llevó a adentrarte a este campo del conocimiento?

Manuel Guzman 4:08

Pues bueno, lo primero, muchas gracias por la invitación, un placer estar aquí con vosotras y poder contribuir con un poco de información y formación a que este mundo se vaya entendiendo un poquito mejor y que poquito a poco vayamos avanzando también en las aplicaciones clínicas, en la aceptación un poco social y médica de los carnavinoides. Bueno, en mi caso, entrar en este terreno de investigación fue fruto, como pasa tantas otras veces en la vida, de casualidad o de una casualidad quizá un poco, digamos, empujada por mi bagaje. Yo hice mi tesis doctoral y mis instancias prodoctorales estudiando el metabolismo oxidativo de ácidos grasos, en el hígado especialmente, como los ácidos grasos, como todos sabemos, son una fuente de energía importante para el organismo. Y bueno, este proceso se produce en la mitocondria, así yo estudié un poco mecanismos reguladores dentro de la mitocondria para la oxidación de ácidos grasos. Cuando volví a España y empecé a crear un pequeño grupo, pues me planteé seguir el mismo tema, lógicamente, en el cual ya había hecho mi tesis doctoral y mis estancias postdoctorales. Pero, por un lado, he de reconocerlo, pedí un primer proyecto al Ministerio de Ciencia aquí en España y no me lo procedieron. Y además fue justo el momento en el que se empezaba también a descubrir los principales elementos del sistema endocannabinoide. Y bueno, ya se sabía que los endocannabinoides eran derivados de tipo prostanoide de un ácido graso, al fin y al cabo de las moléculas que estaba estudiando yo. Y me empezó a llamar la atención ese descubrimiento de una nueva familia de derivados eicosanoides como las prostaglandinas, los leucotrienos, los tromboxanos, etc. Y casualmente en la Facultad de Medicina de mi universidad había un grupo que fue pionero en España en la investigación en el sistema endocannabinoide, que fue el grupo de Xavier Fernández Ruiz y José Antonio Ramos. Yo les conocía bastante y un día hablando me comentaron que por qué no aunábamos esfuerzos y como yo tenía experiencia en metabolismo y análisis de lípidos, ellos tenían experiencia en farmacología el sistema de cannabinoide, pues por qué no hacíamos algún trabajillo juntos y demás, ¿no? Entonces, bueno, le dije que sí, empecé ya a adentrarme un poco en la bibliografía, en lo que se conocía, un poco más a fondo y hasta ahora. Pues después de 30 años, aquí estamos trabajando en cannabinoide. Me gusta mucho el metabolismo, todavía hacemos alguna cosa, pero ya en colaboración de cannabinoides y metabolismo. Yo en la docencia que imparto aquí en la facultad doy bastante parte de metabolismo, intuición, pero bueno, ya mi vida se ha ido... investigadores

El descubrimiento accidental del efecto antitumoral

Paola Cubillos - SLIC 6:46

del sistema endocannabinoide, pero que no olvidemos que al final los endocannabinoides son derivados bioactivos de una ciudad. Bueno, bueno, gracias. Esa historia no me la conocía y parece que muchas personas convergen o muchos científicos convergen en el hecho que han estado trabajando en un área aledaña a los cannabinoides y poco a poco empiezan a descubrir que sus intereses los van llevando a los cannabinoides, que es súper interesante. Lo que habla también de la convergencia que existe no solamente a nivel molecular, sino también de si sistemas, de cómo pueden estar estos sistemas interrelacionados también para continuar en el entendimiento y cómo las otras áreas de descubrimiento también pueden llevarnos a entender un poco más cómo funciona el sistema endocannabinoide. Y allí cómo saltaste a la oncología, a explorar los potenciales anticancerígenos de los cannabinoides, de los fitocannabinoides en particular.

Manuel Guzman 7:37

Pues por otra casualidad también, por casualidad un poco de serendipia, estábamos estudiando precisamente los efectos metabólicos de los cannabinoides en células del sistema nervioso tanto en neuronas como en células de astroglía y en un momento dado pues pensamos que para digamos obtener datos más rápidamente de forma más más fluida pues en vez de o además de preparar neuronas y astrocitos primarios es decir obtenidos directamente del cerebro de ratones y ratas pues por qué no utilizar una línea celular una línea tumoral que de tipo astrogrial pues que probablemente mantuviera la propiedad similares. Pues cuando añadíamos los cannabinoides a los astrocitos y a las neuronas primarias, pues veíamos que había efectos metabólicos, pero no había ningún efecto significativo sobre la viabilidad de esas células. Pero cuando empezamos a añadir los cannabinoides a las células tumorales derivadas de astrocitos, vimos que se morían. Al principio pensamos que era algo raro que estábamos haciendo, alguna contaminación en el medio cultivo o algo así, pero luego vimos repetidamente que morían y que morían por un proceso digamos programado, que era el proceso de apoptosis. Y a partir de ahí pues ahí entramos otra vez un poco por casualidad de estas cosas que te vas a encontrar en el mundo de la ciencia y que a veces piensas que son artefactos y que pueden ser realmente artefactos pero en este caso vimos que no lo era y bueno pues abrió un campo bueno que está bastante en auge que es el estudio de las propiedades posibles, posibles propiedades antitumorales.

Paola Cubillos - SLIC 8:59

Bueno, en Latinoamérica se te reconoce por ese estudio y esa gran exploración que has hecho al respecto pero igualmente también conocemos que mediante tus investigaciones han logrado con tu grupo y con tus colaboradores posicionar a los canabinoides de tal forma que se han ya probado en estudios clínicos con potenciales de contribuir al efecto anticancerígeno de ciertos agentes anticancerígenos. ¿Nos puedes contar un poco de esa experiencia? ¿Cómo lograste que los clínicos, los comités de ética en investigación, los reguladores dijeran sí, esto puede ser? Los estudios obviamente han sido pequeños por ahora, pero seguramente vendrán muchos más. ¿Cómo ha sido esa experiencia entonces de trasladar? Porque lo que hiciste tú fue trasladar tus descubrimientos a nivel preclínico a una forma clínica con objetivos de tratamiento.

El ensayo doble ciego THC+CBD con GW Pharmaceuticals

Cannabinoides en primera línea — el ensayo en marcha en Madrid

Manuel Guzman 9:52

Sí, ese fue también un camino laborioso porque la parte preclínica también la fuimos desarrollando progresivamente. Primero caracterizamos bien el efecto de apoptosis de las células tumorales del sistema nervioso y luego de otras digamos en cultivo, luego pasamos a modelos animales, luego pasamos a intentar elaborar terapias experimentales en modelos animales viendo cómo combinábamos los cannabinoides entre sí y con agentes quimioterapéuticos y bueno por esa manera conseguimos optimizar terapias por lo menos en el ratón pensando con la idea de que quizá pues si optimizáramos terapias en ratón podríamos tener unas ciertas probabilidades de éxito en humano o por lo menos unas poquillas o menos posibilidades de fracaso que las habituales. El primer estudio clínico que hicimos un estudio pequeño aquí en España con nueve pacientes. Bueno, fue complicado encontrar un grupo clínico que quisiera llevarlo a cabo, pero lo encontramos. Fue complicado, por supuesto, elaborar un protocolo porque no había precedentes para tomarlo como base. Y bueno, pues allí fuimos. Y bueno, se estudió muy limitado, sobre todo desde el punto de vista estadístico, pero al menos proporcionó una base de que el tratamiento era seguro y de que quizás podría haber algunos síntomas de mejoría en los en los pacientes. Después vino el estudio que llevó a cabo GW Pharmaceuticals, ahora actualmente Just Pharmaceuticals, como sabes, basado en nuestros estudios preclínicos que llevamos a cabo en colaboración con ellos durante varios años. El único estudio controlado que hay hasta ahora, controlado con placebo, doble ciego, etcétera, con canabinoides, con pocos pacientes, con niños en cáncer, con pocos pacientes, 21 pacientes, pero que ya dio unas pistas de que podría haber algún, digamos, signo de eficacia porque se observaron que la mezcla 1-1 de THC y CBD proporcionaba una mayor vida a los pacientes, mayor supervivencia, tanto supervivencia global como supervivencia libre de progresión. Está dado pie a un nuevo ensayo que están haciendo ahora mismo en Inglaterra con un acorde muchísimo mayor de pacientes. Y un tercer ensayo que estamos llevando ahora a cabo aquí en Madrid en colaboración con otro hospital, en el que estamos llevando a cabo también un estudio de la combinación de de THC y CBD 1,1, junto con la quimioterapia de primera línea, que es la temozolomida, pero ya en glioma recién diagnosticado, en primera línea, no en recurrencia, no en recaída, sino en primera línea. Entonces, yo creo que cuando termine el ensayo inglés en glioblastoma en segunda línea y termine el ensayo nuestro, español, en glioblastoma en primera línea, quizá dentro de un año o dos años, podremos tener al menos una respuesta un poquito más precisa de si podría haber

Paola Cubillos - SLIC 12:49

algún pequeño hueco, digamos, en la farmacopea antitumoral para los cannabinoides. Este logro de lograr posicionar los cannabinoides como primera línea en tumor recién diagnosticado no hubiera sido fácil. Se necesita mucho bagaje científico para poder presentar un caso lo suficientemente contundente para que tanto los comités de ética como los reguladores te digan si es posible, vale la pena intentar en este estadio de la enfermedad. ¿Ya han logrado reclutar pacientes? ¿En qué estado están en ese estudio?

Manuel Guzman 13:21

Sí, ese estudio costó convencer a los comités éticos, pero también es verdad que había bastante bagaje ya, digamos, sobre todo de seguridad, que es la primera preocupación normalmente, como sabes, de los comités éticos. Y en segundo lugar, también hay que reconocer que se trata de una enfermedad muy dramática y que los pacientes no tienen ninguna alternativa terapéutica, ninguna opción terapéutica. Si hubiera sido en un tumor de mayor supervivencia, este cáncer de próstata, por decir algo, pues obviamente habría sido mucho más difícil. Pero en un tumor como los glioblastomas, que son altamente mortales, junto con los adenocartinomas de páncreas, los tumores primarios más malignos en adultos, pues yo creo que eso abrió un poco la puerta. Es verdad que hubo bastantes revisiones que tuvimos que hacer del protocolo, pero al final el ensayo ya está en marcha, de hecho ya están reclutados todos los pacientes y se espera que quizá de aquí a un año más o menos ya se pueda abrir el doble ciego

Otros tipos de cáncer con potencial: próstata y páncreas

Paola Cubillos - SLIC 14:19

y se pueda ver los resultados. Excelentes noticias, eso es un gran avance de verdad y los felicito porque yo trabajando en comités de ética en investigación sé que tan difícil es poder pasar por los diferentes filtros y los diferentes entes de control que están allí para cada uno hacer su trabajo, pero al final siempre es un logro logró poder sobrepasar todos esos retos y poder llegar a los participantes de los estudios. Así que en un par de años estaremos muy atentos a los resultados para saber entonces cómo les contribuyó el tratamiento con los canabinoides al tratamiento también con la temozolamida. En la línea del cáncer, Manuel, y esto es para las personas que tenemos una audiencia variada de personas que tienen diferentes niveles de conocimiento sobre lo que es el cáncer, la enfermedad del cáncer. Tú estás hablando de un tipo de cáncer muy específico que es un cáncer en el sistema nervioso central llamado glioblastoma que tiene como dices tú una gran mortalidad los tratamientos generalmente no son muy eficaces y la gente perece por la enfermedad muy rápidamente tú crees que existe otro tipo de cáncer que pueda responder o que pueda ser tratable o que podamos potencialmente explorar la utilización de los cannabinoides también no necesariamente en el sistema nervioso central pero a lo mejor en otro sistema

Manuel Guzman 15:43

fisiológico humano? Sí, es una cuestión muy relevante, claro, que nos hemos planteado también. Nosotros empezamos trabajando en el sistema nervioso pensando que, bueno, la entrada en concreto en los efectos antitumorales, como hemos comentado, fue un poco azarosa, pero teníamos la idea de alguna manera desde el principio de que en el sistema nervioso es donde existe más abundancia de receptores cannabinoides, donde hay efectos más notorios de los cannabinoides donde el sistema endógeno tiene también mayor prioridad, digamos, en el control de funciones biológicas y por tanto pensábamos que podría haber una mayor probabilidad de éxito a pesar de la alta mortalidad, malignidad que tienen estos tumores primarios en adultos. Pero bueno, hemos desarrollado otras líneas. Mi compañera Cristina Sánchez, como sabes, lleva mucho tiempo trabajando en cáncer de mama. Nos siguió una línea que lo he comentado con algunos grupos médicos, pero que nunca hemos conseguido llegar a un ensayo clínico, sería el cáncer de próstata, porque aunque tenga muy buena super y buen diagnóstico, pero tiene algunas características que sobre el papel yo creo que lo harían bastante susceptible de un tratamiento probablemente eficaz o al menos coadyuvante con cannabinoides. Tu componente inflamatorio, por ejemplo, tu componente neuroendocrino, las mutaciones en la vía de Peter Skinner's AKT, que es una de las vías que controla mayormente el receptor CB1. Yo creo que hay varias sospechas de que yo creo que podría funcionar razonablemente. Pero es verdad que es muy difícil porque los ensayos en cáncer de próstata son a muy largo plazo y realmente es muy difícil reclutar pacientes y sobre todo reclutar financiación para poder hacerlo. Pero bueno, yo creo que sería, si yo tuviera que elegir uno, una posibilidad bastante, yo creo, verosímil de poder intentarlo. Y luego dentro de los tumores malignos, ya con una apuesta más arriesgada, que haya alguna evidencia preclínica que hemos obtenido en nuestro grupo, los tumores de páncreas, claro. Eso sería otro tipo. tiro al aire, un poco como lo que son las tomas, pero bueno, sería curioso intentar verlo en otro, en el segundo tipo de cáncer más primario, más agresivo en humanos, en adultos sobre todo, pues intentar hacer también una exploración, un proyecto de exploración. Bueno, esperemos que en el futuro pueda ser posible. De momento estamos ahí con los tumores cerebrales al 100% y veremos qué

La contribución científica más importante según él mismo

Paola Cubillos - SLIC 18:02

pasa. Buenísimo. No sabía que estaban pensando en esa línea de cáncer de próstata Y lo que dices tú entonces es tratar de haber entendido cuáles pueden ser los potenciales anticancerígenos que existen en el sistema nervioso central, mecanismos similares que puedan existir entonces en otros tipos de cánceres como en el cáncer de próstata, que los cannabinoides puedan llegar allí a tener una influencia en ellos para acelerar la muerte celular programada y potencialmente contribuir. Maravilloso eso y definitivamente lo que tú dices sobre el cáncer de páncreas es un cáncer donde existe una gran necesidad de contribuir. tratamientos que sean efectivos y que puedan alargar un poco más la sobrevida porque estos son cánceres realmente muy difíciles de tratar. Entonces allí la necesidad médica existe y la necesidad de los pacientes existe. Entonces pues bueno, ojalá encuentres el apoyo y los colaboradores que te puedan ayudar a seguir explorando en esa línea porque viendo entonces por los mecanismos de acción por esa herida entonces que existen otras maneras de explorar los potenciales beneficios de los canabinoides. Ahora me gustaría preguntarte, tú has hecho un gran trabajo durante estas últimas décadas en el área de investigación en el sistema endocannabinoide, de todo el trabajo y todas las contribuciones que tú has hecho, ¿cuál crees que va a ser esa que va a perdurar en el tiempo y que se va a reclamar el nombre Manuel Guzmán Pastor? Estas fueron las contribuciones más importantes en el campo científico de la cannabinología.

Los cannabinoides como terapia coadyuvante, no como cura

Manuel Guzman 19:37

Bueno, yo modestamente creo que tampoco hemos cambiado el paradigma de contemplar el sistema nuestro mundo cannabinoide, o sea, nuestras aportaciones, bueno, han sido, yo creo, bueno, significativas en alguna de las áreas, pero no sé si tampoco me atrevería a decir que ha sido algo tan relevante. Pero bueno, yo creo que desde el punto de vista puramente de investigador básico, que claro, soy menos conocido para el gran público, yo creo que nuestra principal aportación ha sido describir primero y luego estudiar a fondo y caracterizar en distintas situaciones fisiopatológicas como el receptor CB1 de cannabinoides, también en parte de CB2, pero sobre todo CB1, no sólo se acopla a esa señalización clásica, digamos, de modular la adenina tóxica a canales iónicos y disminuir la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotransmisores, sino que también el receptor CB1 está acoplado a otras guías de señalización intracelular, la vía de TNACATENTOR, la vía de MAPINASAS, la vía de TNASAS de estrés, estingolípidos, mensajeros también glicerolipídicos, etcétera, que pueden modular, digamos, más a largo plazo la plasticidad de las células, induciendo procesos de diferenciación, proliferación, muerte, emigración, etcétera, etcétera. Entonces ese salto un poco de CB1 como un receptor implicado a corto plazo en la transmisión del impulso nervioso frente a un receptor mucho más pleiotrópico que afecta funciones celulares mucho más amplias, creo que sería conceptualmente nuestra principal contribución al campo. Pero bueno, por lo que más se nos conoce, digamos la parte más mediática es ese cóctel de cannabis y cáncer,

Hallazgos sorprendentes — y los pilares del campo

Paola Cubillos - SLIC 21:08

claro. Y bueno, pues ahí es donde también tenemos nuestras mayores esperanzas en poder por lo menos responder a sí o no a la pregunta de la acción antitumor de los cannabinoides. Por supuesto, no soy tan iluso de pensar que vamos a encontrar una terapia absolutamente eficaz, pero la idea sería ver si puede contribuir como terapia adyuvante, como terapia complementaria a la acción de quimioterapéutico de primera línea. Y ahí yo creo que puede haber algún efecto sinérgico que pueda manifestarse en pacientes. pequeña esperanza. Y en este camino que ustedes han recorrido junto con tu equipo de trabajo, ¿has encontrado algún hallazgo que te haya sorprendido, que hayas pensado que es X, te resultó Yer Z, o algo que te haya realmente roto, algún paradigma que tenías o alguna pre hipótesis que tenías desde antes, algún hallazgo sorprendente sobre tu

Manuel Guzman 22:04

trabajo. A ver, sobre nuestro trabajo en concreto, probablemente el efecto antitumoral, o sea, yo nunca me imaginaba que los endocannabinoides pudieran tener un efecto no ya citotóxico, que uno puede pensar que sí, pero un efecto digamos antitumoral más definido biológicamente, más controlado regulado, programado con un mecanismo de acción tan bioquímico y tan molecularmente definido y bueno, eso quizá ha sido la mayor sorpresa y uno de los mayores retos en nuestra historia de investigación Otra cosa es, digamos, a nivel del sistema endocannabinoides y que yo creo que ha habido grupos que han puesto las bases y que merecen reconocimiento. Gente que ha puesto los pilares sobre cómo funciona este sistema y que ha permitido, pues luego, el trabajo de muchos otros grupos, incluido el nuestro, pues ya darles un armazón, digamos, teórico y conceptual, ¿no? Y, por supuesto, pues en primer lugar, yo pondría razón de Chulam por la caracterización de los pitocannabinoides, de la estructura. Bueno, muy influido por Roger Adams al principio, pero bueno, es verdad que él determinó la estructura terciaria definitiva del THC y el CBD, y bueno, sobre todo el descubrimiento de los endocannabinoides, claro, por su parte, la andamida y dos agentes. Pero bueno, también gente como Alain Howlett, que fue la primera que propuso la existencia de un receptor cannabinoide, luego Tom Bonner y Sam Munro, que fueron los que clonaron el receptor CB1 y el receptor CB2, y ya definitivamente les proporcionaron un gen y una estructura y... y características moleculares. Y luego, cómo se integra todo eso en el sistema endocannabinoide, yo quizá destacaría por un lado a Daniel Epiomeli y por otro a Roger Nichols, porque fueron los que pusieron la base de todo este sistema de formación y degradación de endocannabinoides en la sinapsis, de señalización retrógrada, que es lo que desde hace 25 años nos permite haber popularizado el campo también dentro de la comunidad científica y clínica y haberle dado una rigurosidad científica a partir de pilares que han podido ser ampliados luego por otro grupo. Quizá en el campo general de los cannabinoides esas serían las aportaciones más relevantes por grupos que realmente sí que han puesto unas semillas muy

Desinformación en oncología y falsas expectativas

Paola Cubillos - SLIC 24:21

sólidas y durables. Bueno, muchas gracias por hacer ese recuento histórico tan rápido, pero también que nos ayuda a comprender y a recordar que la historia del sistema endocannabinoide es una historia reciente también. No es algo que esté establecido hace muchos años. Empezó definitivamente con el descubrimiento del profesor Mashulam, pero es algo que seguimos descubriendo diariamente y que seguramente a medida que más gente se sume a este campo de investigación y de acción vamos a encontrar más cosas y a lo mejor vamos a reescribir algunas cosas que pensábamos hace un par de décadas también, así que es un campo fascinante, para mí ha sido personalmente muy enriquecedor haber estado aquí y descubrir muchas cosas que no me enseñaron nunca en la Facultad de Medicina y así pues que la Agradezco no solamente a personas como tú, sino como todos los que acaban de mencionar que han hecho un trabajo formidable para avanzar el conocimiento en esta área. Con respecto a el hecho que es un área nueva relativamente para el descubrimiento científico, tú has estado aquí presente por un par de décadas, ya has tenido oportunidad de ver muchas cosas en este campo. Y también este es un campo que atrae mucha atención mediática también, y los mismos pacientes se están buscando alternativas y están buscando maneras de solventar sus situaciones médicas por sí mismos por lo tanto confluyen muchos intereses y muchos mitos y muchas cosas que a lo mejor no tienen una base científica sólida y tú estás en el mundo del cáncer o estás enterado o estás inmiscuido allí en el mundo del cáncer donde también suelen suceder no solamente en el campo del cannabis sino en general en el tratamiento del cáncer muchas ideas no necesariamente bien formuladas, tratamientos que no tienen bases científicas, mucha desinformación y mucha que confluye con la esperanza que guarda la gente de poder encontrar algún tratamiento eficaz. En tu campo de acción, ¿cuáles crees que son esas ideas que más se sobrevenden y que a lo mejor no deberían tener tanta resonancia en el campo y que pueden potencialmente dañar a las personas que están tomando decisiones clínicas que no tienen una base clínica y científica sólida?

El CBD: supuestos efectos no respaldados

¿Y si el CBD es seguro, qué pasa? — derechos del paciente y uso personal

Manuel Guzman 26:38

Esa cuestión es muy relevante y estoy absolutamente de acuerdo contigo creo que los científicos y digamos las plataformas sobre todo las plataformas de información mediática que ponen a nivel del ciudadano de a pie los hallazgos científicos deben ser muy cuidadosos en los titulares que mandan y sobre todo en este mundo en el que vivimos ahora de titulares muy sencillos y de poca profundización, más bien consignas de sí, no, bueno, malo, etc en las redes sociales, etcétera. Y entonces creo que tenemos que tener mucho cuidado con lo que contamos a los pacientes profesionales, también de sanitarios, pero sobre todo a los pacientes para no generar falsas expectativas. El caso del cáncer en general es un ejemplo de que muchas terapias que se ensayan en modelos animales y que tienen éxito, se venden como una posibilidad pura para el cáncer humano. Y eso no tiene ningún sentido, a no ser que se acote muy bien y se explique muy bien las limitaciones. porque realmente todos sabemos que los modelos animales son poco predictivos de cara a la terapia humana, sobre todo en el campo de la oncología. En el campo de los canabinoides yo creo que el mayor, digamos, fake, o el mayor fraude que hay en general, luego lo podemos matizar un poco, quizá en plena palabra demasiado ruda, es el caso del CBD. Yo creo que se está sobrevalorando de forma desmesurada los efectos del CBD, al ser una sustancia, digamos, no fiscalizada, y de comercialización mucho más sencilla. Se ha vendido, incluso se llega a crear el mantra de que el CBD es la parte terapéutica del cannabis, mientras que el THC es la parte negativa, la parte, digamos, que produce los efectos no deseados del cannabis. Y bueno, cuando uno se mete en una página en internet a ver productos de CBD, pues es muy frecuente encontrarse con que el CBD es antitumoral, con que el CBD es antienvejecimiento, con que el CBD es neuroprotector, con que el CBD tiene propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, que hacen que nuestros tejidos estén más sanos, etcétera, etcétera, cuando eso se trata simplemente de una extrapolación directa de estallos preclínicos y muchas veces cogidos con pinzas a los supuestos beneficios humanos. El CBD tiene, por supuesto, sus propiedades farmacológicas bastante más moderadas, por cierto, que las del THC en nuestro organismo. El efecto anticonvulsivante en epilepsias pediátricas refractarias es, como sabes, la mejor propiedad terapéutica del CBD. mejor establecida en humanos. Quizá pueda haber otras en el futuro. Quizá pueda utilizarse en algún momento como un ansiolítico moderado o como un antipsicótico moderado o como un antiinflamatorio moderado también para enfermedad inflamatoria intestinal. Pero bueno, hay que hacer los ensayos clínicos. Hay que hacer los ensayos clínicos con la rigurosidad que hoy en día el state of the art exige. Porque muchas veces el CBD en estudios no controlados da resultados bastante esperazadores, pero luego metes un grupo placebo y ya todo se viene abajo. Entonces creo que el CBD es en general lo que más se sobrevende en nuestro campo y lo que yo creo que deberíamos ser más cuidadosos, porque se crean falsas esperanzas y el CBD tiene las propiedades que tiene, por lo menos demostrado hasta hoy en día, y sobre todo también a las dosis que las ejerce, porque realmente las acciones farmacológicas del CBD en humanos, para que sean relevantes en general, por lo menos por lo demostrado en los ensayos clínicos, son de centenares de miligramos, pero perdón, por día, mientras que las recomendaciones en cualquier casa de CBD, cualquier empresa online, pues te dice 10 miligramos al día, 5 miligramos al día, 15 miligramos al día. Claro, porque si no, no te llegaría el presupuesto, porque si tienes que tomar 300 miligramos al día, nadie lo iba a comprar. Pero realmente creo que se está vendiendo un poco agua en vez de medicamento.

Paola Cubillos - SLIC 30:30

Aquí voy a ponerme otro sombrero distinto y decir, bueno, doctor Guzmán, y si es CBD seguro, ¿qué pasa? ¿Cuál ese riesgo de usar el CBD si yo lo quiero usar para cualquier cosa ni para lo que yo quiera. Como diríamos en mi tierra en Colombia, desde problemas en la punta del dedo gordo del pie hasta el pelo de la cabeza puede solucionarlo todo. ¿Qué pasa si yo quiero utilizarlo si es una molécula tan segura y si la estoy utilizando a 5 o 10 miligramos

Manuel Guzman 31:02

diarios? No, no, estoy absolutamente de acuerdo. Lo que yo he dicho antes no era un juicio de valor. Bueno, no fue ese valor porque permite el enriquecimiento de compañías a expensas de, bueno, lo voy a decir claramente, a expensas de engañar o de por lo menos sobredimensionar unos efectos que no están del todo demostrados, pero por supuesto yo creo en los derechos de los pacientes y el primero es la elección de su medicamento. Pacientes o individuos que lo quieran utilizar, pues en términos, digamos, de wellness o como quieras llamarlo, de bienestar, o bueno, porque sí, simplemente no tenemos que dar explicaciones sin que haya ninguna prueba, a lo mejor una persona toma 10 miligramos de CBD al día y se encuentra mejor. ¿Se encuentra mejor por un efecto placebo? ¿Se encuentra mejor porque el CBD, perdón, está haciendo algún efecto? ¿O por ambas cosas? Bueno, es cuestión de la persona y la persona dice, pues, qué es lo que quiere hacer. Yo a veces me han dado muestras de CBD en algunas ferias, en algunas empresas y tal. Bueno, yo lo he usado. En algún momento a lo mejor, pues, que tenía un poco de dolor inflamatorio por el ácido físico, pues, que me echó daño en alguna cosa. Bueno, me lo he usado. Bueno, puede que me haya hecho algo. pero tampoco los aseguro y como yo pues puede haber centenares miles de personas en el mundo perfectamente respetable lo que sí que creo es que la propaganda engañosa así que debe ser evitada o debe ser controlada por parte de los gobiernos y bueno una cosa es vender algo como se venden tantísimos productos de parafarmacia que probablemente muchos sean suplementos que tengan algún efecto no y el cb de ello creo que tal como se vende ahora en general las tiendas de cbd va más en ese sentido, ¿no? Pero venderlo como un medicamento antitumoral, por ejemplo, y poder hacer incluso que un paciente se plantee dejar su terapia de primera línea, pues creo que eso sí ya entramos en un terreno un poco más angosto. El otro, el del uso como en wellness o en bienestar o por decisión propia de un individuo, pues me

La nueva regulación del cannabis medicinal en España

Paola Cubillos - SLIC 32:57

parece perfecto. Sí, y yo te planteé la pregunta de esa manera no para ponerte en un lugar difícil, sino porque ese es el argumento que muchas personas utilizan al momento de decidir, hay una gran variedad de productos en el mercado en todo el mundo sea legal o no regulado el uso del cannabis en las diferentes jurisdicciones, hay una gran industria que se ha interesado en cultivar grandes extensiones de CBD o de planta de cáñamo y seguir extrayendo entonces el CBD allí, entonces hay un gran influjo de productos de una gran variedad con varias rutas de administración también, no solo por vía oral ni vía tópica, sino también por vía inhalada También que uno se pregunta cuál es la seguridad de esos productos, pero lo que tú dices es muy cierto. Cuando tú estás hablando de unos problemas menores, de síntomas leves y la persona puede recurrir al efecto placebo, el CBD, pues para lo mejor hay las dosis en las que se utiliza. tiene impacto al sistema de metabolismo de muchos medicamentos en el hígado, entonces ahí podemos tener una señal de potencial cuidado o precaución, pero como lo que dices tú, cuando las personas están utilizando CBD o cualquier otro producto que no ha sido lo suficientemente validado para reemplazar tratamientos que ya han sido validados, que tienen que tenemos una buena una aceptable caracterización del perfil de riesgo-beneficio, es allí donde se puede entrar en problemas y muchas veces, como su En el ámbito del cáncer, las personas están buscando encontrar elementos para poder tener algo de esperanza y poder seguir adelante. Y cuando tú tienes este influjo de información que te está diciendo el CBD es bueno para todo y es bueno para todo y tómelo, es allí donde pueden haber unos problemas de peores desenlaces para las personas. Tenemos ya evidencia de que personas en el ámbito del cáncer que están echando mano de tratamientos alternativos tienden a tener peores desenlaces en su vida. tratamiento de cáncer en su sobrevida así que si estamos pensando que el CBD se va a convertir en una de estas mercados de suplementos slash alternativo a lo mejor puede entrar también en ese grupo de intervenciones que a lo mejor no vayan a contribuir al tratamiento de las personas a no ser que lo validemos como dices tú, mediante los estudios como deben hacerse y hablando de regulación hay un nuevo desarrollo en España finalmente se reguló el acceso para el cannabis medicinal, para el tratamiento de ciertas enfermedades, un grupo muy específico de enfermedades y el acceso está dado en un grupo, en un entorno bastante también estricto como pueden ser las farmacias hospitalarias. En primer lugar quería preguntarte tú qué opinas sobre las expectativas que puedan tener los pacientes que puedan beneficiarse con estos productos de cannabis medicinal que son todos orales por el momento en España y en segunda medida quería preguntarte qué expectativas genera esta nueva regulación en España para la investigación como la que haces tú y como la que hacen con los grupos clínicos con los que estás trabajando.

Lo positivo y lo negativo del Real Decreto español

El dolor crónico y el problema de la definición de "refractario"

Manuel Guzman 36:20

Sí, bueno como muy bien has comentado por fin España después de tantísimo tiempo pues entra en la cuarentena más o menos de países que ya a nivel global tienen programas de dispensación de cannabis medicinal. En realidad la regulación que se ha hecho en España no es un sistema de dispensación de cannabis si no es un decreto con sus fichas técnicas asociadas para regular lo que es la preparación y dispensación de fórmulas magistrales. Pero no hay un sistema, digamos, completo, no se ha financiado, por ejemplo, ningún tipo de sistema educativo, formativo, de seguimiento del programa, etc. Pero bueno, sí, tenemos algo que ya puede por lo menos abrir la puerta a la utilización de cannabis en el entorno clínico de una manera regulada y de una manera segura, digamos. Yo, sinceramente, con el corazón en la mano, tengo una opinión un poco dual de esta reglamentación, un poco, digamos, de amor o como lo quieras llamar. La parte positiva es que ya tenemos algo, ya tenemos algo que creo que va a hacer que los pacientes, esencialmente, dejen de ser delincuentes y pasen a ser copartícipes de una sustancia con un potencial, en algunas poblaciones de pacientes, con un potencial terapéutico, con un balance terapéutico adecuado de eficacia y seguridad y bueno pues va a permitir al paciente salir de en esencia del narcotráfico salir del mercado negro del mercado gris de no saber qué es lo que están tomando y de no poder contar con sus médicos a bueno pues una situación más abierta yo creo que más honesta en la cual pues bueno habrá algunos pacientes que se beneficien otros no pero que bueno que ya se pueda por lo menos incorporar un poco los cannabinoides en medicina digamos menes y que se puedan, digamos, apoyar a estos pacientes con los recursos que tiene el Sistema Nacional de Salud, etc., el procedimiento médico y demás. Esa es la parte positiva. La parte negativa es que es un Real Decreto muy, muy restringido, como bien has visto, y no sé, a veces tengo la impresión de que se ha hecho porque había un mandato de las Cortes para hacerlo, pero si no, nunca se habría hecho, y que se ha hecho básicamente para que nazca ya, si no muerto, por lo menos moribundo, porque esta reglamentación deja fuera a, digamos, estamentos muy relevantes, como puede ser la farmacia comunitaria, la farmacia de calle frente a la farmacia hospitalaria. Los médicos de atención primaria no pueden prescribir, solo los especialistas. Se deja fuera también a los facultativos de la sanidad privada. Se deja fuera la flor del cannabis si solo se permiten los preparados orales. Y las indicaciones son, como ya he comentado, también muy restringidas. Hay esencialmente Cuatro indicaciones, de las cuales dos de ellas están ya cubiertas por medicamentos industriales. La espasticidad asociada a la esclerosis múltiple condensativa y las epilepsias, las convulsiones, perdón, en síndromes epilépticos refractarios en medicina pediátrica, ya están cubiertos con el Epidiolex, dos fármacos que están, como sabes, aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos y por la Agencia Española. Entonces ya, bueno, en la reunión el otro día que tuvimos aquí en la SER, se quedó claro. Los facultativos que están utilizando Sativex y los que están utilizando Atidelex obviamente no van a dejar de prescribir Atidelex y Sativex a expensas de una fórmula magistral con THC y CBD. Van a seguir utilizando, y lo entiendo, tu medicamento industrial porque ya hay experiencia, porque hay ensayos en fase 3, porque ya han sido probados y porque es lo que conocen y por lo que se sienten más seguros. Entonces hay dos indicaciones que están pero que realmente no se van a utilizar. La tercera indicación La indicación de control de náuseas y vómitos en pacientes de cáncer sometidos a quimioterapias hematógenas pues va a ser algo razonablemente parecido porque es cierto que hay mayor evidencia de la validez de Marinol y Césamet en concreto y síndros para este tipo de indicación pero el armamentario para el tratamiento de náuseas y vómitos en oncología ya está como muy bien definido y hay moduladores serotoninérgicos de Neurotilina 1 dopaminérgicos incluso. O sea, tenemos muy buenas herramientas e incluso que Marinol, Césamed y Síndrome no estén aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos, sí que se pueden importar desde España como medicaciones extranjeras, con lo cual realmente es un facultativo. Quiere un medicamento real ya aprobado y con mucho rodaje, bueno, con un cierto rodaje al menos. En otros países podría importar Marinol o podría importar Césamed o lo que quisiera. Y en ese sentido yo creo que va a ser una indicación para la que no se va a prescribir. O apenas se va a prescribir. Y luego tenemos el dolor, claro, es lo grande. El dolor crónico, pero dolor crónico, claro, refractario. Y eso ha sido una pregunta que nos hemos visto durante todo este proceso, que quiere decir la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios con refractario. Refractario a antiinflamatorios no esteroideos, refractario a gabapentinas, gabapentinoides, etc. A pentagabalinas, refractario. refractario a opioides menores, refractario a opioides mayores, refractario a neuroestimulantes, administración intratecal... Dentro de toda la escalera de intervenciones en el dolor, ¿qué es refractario? Pues ya nos queda claro. Refractario es después de los opioides mayores. Con lo cual, francamente, creo que si un paciente tiene que hacerse adicto al fentanilo para que le den la posibilidad de utilizar fórmulas magistrales con THC y CBD, creo que muy pocos lo van a hacer y que la inmensa esa mayoría se irán al mercado negro utilizando el cannabis como pueda. Entonces me parece un poco triste que después de todo este recorrido hayamos llegado a esto. Es verdad que, me voy a poner de nuevo optimista y a hacer la parte de la botella medio llena, pues es verdad que ya tenemos algo y algo sobre lo que se puede rodar y que poco a poco quizás se vayan abriendo indicaciones o vayan habiendo facultativos que puedan prescribir, etcétera, etcétera. Pero de momento yo creo que es un sistema muy, muy restrictivo y y dudo que vaya a tener impacto. Ojalá me equivoque y sí que lo tenga. Pero bueno, por otro lado, si empezamos, pues igual ya se va rodando, se va reando también otra mentalidad en algunos clínicos, etc. Y bueno, pues se va dando un poco más de conocimiento y podemos ir poco a poco avanzando. Pero me habría gustado que hubiera sido un programa más generoso y con un poco más de flexibilidad.

Impacto de la regulación en la investigación — sin financiación específica

Paola Cubillos - SLIC 42:58

Lo que tú dices de las restricciones con respecto a la dispensación, ¿esto es algo que identificamos desde que empezaron a escribir de los primeros bosquejos del Real Decreto, una potencial y como lo perciben ustedes allá, estando allá y sufriendo ahora el sistema, un obstáculo muy importante a sobrepasar sobre todo cuando los pacientes que tienen dolor crónico, que no ha demostrado respuesta a los tratamientos farmacológicos me imagino que como lo son en todas partes del mundo, son muchos en España y una cantidad no despreciable de pacientes, 50 ¿Cuántos de esos pacientes pueden tener entonces acceso al especialista que pueda prescribir esos productos ahora? A lo mejor son menos. La concepción un poco distinta, como lo están observando en España, que el manejo del dolor crónico tiene que mantenerse en esos espacios ultra especializados también, a lo mejor es algo que en otras partes del mundo se ha venido reevaluando porque necesitamos que la gente tenga acceso a manejo competente del dolor en la nivel de atención primaria también. Y entonces quitar esa posibilidad por ahora sí parece que pueda entonces estar restringiendo mucho más en lugar de llegar a las personas que sí lo necesitan. Pero como dices tú, es posible que a medida que se vaya adquiriendo experiencia y se vayan escribiendo los casos, se vayan reportando las cortes prospectivas de pacientes, que espero que esa sea una de las posibilidades que se plantea en este momento, exista más comodidad y se vaya construyendo un acervo de investigación para que las entidades reguladoras digan, bueno, entonces esto ha funcionado bien, podemos seguir entonces expandiendo. No sabía lo del Sativex y que era el tratamiento de elección para los médicos, para las dos indicaciones que acabas y el Epidiolex, obviamente, y eso puede también influir en cómo vaya entonces a avanzar este nuevo despliegue del cannabis medicinal en España. ¿Y cómo la ves tú con respecto al tipo de investigación que tú has ¿Hay alguna posibilidad que se abre a lo mejor en la conciencia de los médicos de cannabis medicinal? A lo mejor esto es algo con lo que podamos trabajar. ¿Cómo lo percibes desde tu punto de vista de trabajo como investigador pléclinico que hace también trabajo clínico?

Manuel Guzman 45:21

Sí, eso también es una duda que tenemos y también estamos expectantes a ver cómo puede ir avanzando en este sentido, porque como contaba, no se trata de un sistema, de un programa de dispensación de cannabis medicinal en el sentido de que que, por ejemplo, incluye bolsas de financiación para la investigación, o sea, el coste es cero, básicamente, lo que va a suponer para nuestro gobierno, o por lo menos la dotación que se ha dado al programa, la financiación es nula, no se le ha dado financiación, y en concreto financiación para investigación traslacional o incluso clínica tampoco existe específicamente, es decir, vamos a tener que seguir compitiendo por las mismas fuentes de financiación que cualquier otro grupo que trabaje en otro campo, lo cual tampoco lo considero injusto, pero bueno, realmente Muchos países han puesto también fondos especiales para intentar avanzar en ese sentido, no solo para que los pacientes se beneficien, sino para también aprender de esos estudios y de esa dispensación y que los pacientes de generaciones futuras se puedan beneficiar mejor, por lo menos sobre el papel. Entonces sí, yo creo que al menos la parte de conocimiento de las sustancias, de curiosidad por las sustancias, de escuchar con los oídos un poco más abiertos y de intentar formarse o asistir ir a cursos o formarse autónomamente, creo que se iba a impactar en algunos médicos, o quiero creerlo, en algunos facultativos. Entonces creo que se va a ir haciendo por lo menos un clima un poco más propenso para que se vaya poco a poco dispensando, para que se vaya comprendiendo al menos cómo funcionan estos compuestos, para que se vayan dispensando y para poder establecer puentes entre la investigación básica traslacional y la investigación. Pero bueno, es una incógnita, veremos qué pasa en el futuro, pero esperemos que se esa visión un poco ambigua que yo tengo, bueno, ambivalente, digamos, más o menos positiva o negativa en función del día que me levanto, pues que se desbalance hacia la parte positiva.

Líneas de investigación que marcarán los próximos 10 años

Paola Cubillos - SLIC 47:22

Ojalá. Ojalá así sea, que entonces se logre esclarecer un poco más el panorama también para la investigación. Yo creo que la percepción de cautela y de estar observante, saber qué pasa, es muy sana en este entorno. Hay muchos países que a lo mejor tienen un poco más de ventaja a España con respecto a la implementación del cannabis medicinal, pero al final tampoco se ha demostrado mucho avance en términos de la investigación, en términos de recopilar sistemáticamente lo que está sucediendo con los pacientes en la vida real, en términos del acceso a los productos, la sofisticación también que puedan tener los colegios médicos o los grupos de profesionales de la salud. Así que vamos a ver cómo le va a España a lo mejor aprendiendo Dependiendo de todo lo que ha sucedido alrededor del mundo y teniendo una visión cautelosa inicialmente por ahora, puede que las cosas funcionen un poco mejor hacia el futuro. Ahora mirando hacia el futuro, ¿qué líneas de investigación crees tú? Puede que tú la estés desarrollando con tu grupo u otros grupos. ¿Crees tú que vayan a tener un impacto importante en cómo estamos visualizando el impacto del sistema endocannabinoide o el trabajo en cannabinoides en general? ¿Qué te emociona ver qué están haciendo tus compañeros o dentro de tu mismo laboratorio que pueda tener un impacto en los próximos 5 o 10

La gran pregunta pendiente: ¿qué hace el sistema endocannabinoide en el cerebro humano?

Manuel Guzman 48:40

años? Sí, a ver, desde el punto de vista básico, yo creo que en general en el campo del sistema endocannabinoide y por lo menos en la neurobiología, hay cuestiones que están por responder. O sea, realmente todavía no sabemos cómo funciona, digamos, en el animal en vivo. La inmensa mayoría de las mediciones que hay en andamida, hay de 2, ahora aquí en el glicerol, en el cerebro, son en... en muestras postmortem y realmente la dinámica del sistema no la conocemos. Es igual de relevante la anandamida y el dosaje en distintas sinapsis, colaboran, son excluyentes, se potencian, cómo interaccionan con otros sistemas de neurotransmisión, cómo se relacionan neuronas de distintas subpoblaciones, distintas neuroquímicas entre sí, neuronas con células de glía. Se van aportando poco a poco ideas, pero creo que la neurología básica ha avanzado mucho, pero todavía nos falta por avanzar. Nosotros estamos en este sentido en los últimos tiempos, hablando cosas de plasticidad sináptica a largo plazo, andamida, dosaje y también ver cómo el THC puede influir, que bueno, pues yo creo que pueden contribuir también al avance. De todas formas, para mí, en términos sobre todo transracionales, la principal pregunta que queda por resolver es cuál es la función o las funciones del sistema endocannabinoide en homo sapiens, sobre todo en el cerebro de homo sapiens. Es un sistema que controla, digamos, las emociones, que controla la motivación que controla ansiedad, estrés, miedos, que controla nuestras ganas de vivir, que controla nuestro estado de ánimo. Eso es muy difícil de luego de demostrar y de llevar a la clínica, sobre todo. La historia de calidad de vida que a veces es un poco esotérica. Y bueno, todos sabemos de qué hablamos. Es tan fisiológica como cualquier otra cosa, pero claro, son zonas del cerebro tan individuales, tan variables y tan subjetivas que es muy difícil muchas veces objetivarlas, ¿no? ¿Cuál es el verdadero papel del sistema endocannabinoide en el control de la ingesta, en el control del movimiento, en el control de la memoria, etcétera, etcétera? Pues creo que es algo que en humanos todavía no lo sabemos y creo que eso sería una gran plataforma para a partir de la cual poder entender mejor cuáles pueden ser los efectos terapéuticamente relevantes de modular farmacológicamente el sistema. Entonces creo que deberíamos intentar los inventos investigadores básicos, por un lado, porque tenemos un objeto de estudio y unos pacientes que son distintos a los humanos, y por otro lado, los investigadores clínicos, porque yo creo que muchas veces se quedan también en el efecto empírico, más que en las razones biológicas, bioquímicas, moleculares, de por qué se está produciendo. Yo creo que si aunáramos esfuerzos, sí que igual podríamos tener más probabilidades de responder a esa pregunta, pero creo que sabiendo la respuesta, porque eso se conoce más o menos adecuadamente para otros sistemas de neurotransmisión, como el sistema serotoninérgico, el sistema dopaminérgico, o glutamatérgico, o gabaérgico, y hay buenas terapias de primera línea para, digamos, dirigirse a esos sistemas, ¿no? Pero yo creo que porque se partió también de un conocimiento biológico bueno de cómo funcionan esas moléculas en el cerebro humano.

Consejos para investigadores jóvenes latinoamericanos

Paola Cubillos - SLIC 51:52

Es un excelente reto el que planteas. No sé si existan los métodos de medición de esos impactos en el ser humano como existen en los ratoncitos que pues a lo mejor se facilita mucho más trabajar con ellos pero esto también entonces implica la generación de tecnología para poder hacer esas mediciones y tener entonces esas validaciones de los resultados que se están observando de una manera un poco más asertiva excelente reto para el medio entonces seguir trabajando en entender los verdaderos impactos del sistema endocannabinoide o su capacidad de modular que la conocemos en los modelos preclínicos ahora en los seres humanos. Y para terminar, Manuel, imagino que tú has tenido oportunidad de colaborar con algunos investigadores latinoamericanos, pero tenemos mucha gente en Latinoamérica que se quiere formar en esta área, investigadores jóvenes que quieren adentrarse en esta área. ¿Qué consejo les darías tú como persona que ha estado establecida en este medio a aquellas personas que quieren ya empezar a hacer sus, como decimos en Colombia, sus pinitos de investigación en el área de la canabinología?

Manuel Guzman 53:02

A ver, Latinoamérica es una tierra maravillosa, es verdad, y con una efervescencia y crecimiento digamos cultural, social, vital, increíble, ¿no? También lo habéis pasado muy mal o lo pasáis mal, bueno, teóricamente desde que empezamos los españoles a cargarnos a las tribus indígenas hasta las dictaduras militares que ha habido hasta hace relativamente poco y por supuesto en relación con en general con las sustancias prohibidas, con las drogas, pues en todas las la cara que ha supuesto que sigue suponiendo el narcotráfico y todas sus derivaciones pero por otro lado es nada vamos a mí yo tengo una relación súper fraternal porque me parece una tierra maravillosa y lo digo de verdad y sé que es lo que lo hacéis también a expensas de vida cotidiana complicada porque pocos recursos una distribución bastante asimétrica una violencia basal bastante compleja y bueno que debe remarcar también el día a día y Y mucha gente humilde que también lo pasa mal. Yo creo que es un campo, el de estudiar este mundo canabinoide, como hemos comentado, para resumir en muy pocas palabras, en el que ya vamos sabiendo cosas, en el que ya se van poniendo pilares, pero que todavía quedan muchísimas cuestiones por hacer, tanto desde el punto de vista más básico como desde el punto de vista traslacional y, como también comentábamos, desde el punto de vista del ser humano, tanto biológicamente como traslacionalmente, incluyendo, como bien comentabas, la generación de nuevas herramientas por generar sondas, por ejemplo, sondas para imagen cerebral, sondas de PET, por poner un ejemplo, o para generar biomarcadores en general de cuál es el estatus del sistema endocannabinoide. Y para eso hace falta, desde luego hace falta medios económicos, medios humanos, medios tecnológicos, pero también hace falta imaginación y voluntad. Y eso me consta que os sobra. Entonces, si que tenéis unas ganas de vivir en general y de hacer cosas para salir adelante, por lo menos una parte de vosotros que son apabullantes y que para mí es admirable, digo con el corazón en la mano. Entonces, bueno, yo sí que intentaría persuadir a investigadores jóvenes que están en este campo a intentar, bueno, disponer de un entorno que les proporcione medios, pero intentar buscar preguntas biológicas o transnacionales relevantes y con originalidad, con imaginación y con una buena intuición y yendo paso a paso con el método científico pues intentar responder estoy seguro que se pueden hacer como ya se están haciendo cosas muy interesantes allí todo mi apoyo y la mejor de las suertes y por supuesto aquí estoy para lo que modestamente podamos ayudar yo siempre pues al menos si puedo dar un consejo dar unas pistas o colaborar en algo pues estaré siempre encantado

Paola Cubillos - SLIC 55:54

seguramente quienes van a escuchar este episodio van a querer aprovechar esta bonita puerta y oportunidad que has abierto eh De verdad que para nosotros, desde la Sociedad Latinoamericana Interdisciplinaria de Cannabinología, nos encanta, nos llena de orgullo poder contar con colaboradores como tú, como el doctor Fernández Ruiz, que están en España, siempre dispuestos a abrir las puertas, a responder preguntas, a responder correos electrónicos de las personas que vienen de nuestra sociedad hacia ustedes. Así que, pues, por adelanto, te agradezco entonces que tengas esa disposición a seguir contribuyendo y a continuar con este que en el campo científico muchas cosas se descubren mediante las conversaciones continuas, entablar canales de comunicación abiertos y como dices tú, pues tenemos que aprovechar nuestro ímpetus latino de seguir adelante y de luchar por la vida y de seguir con el mismo color y con el mismo sabor con el que le ponemos a todas las cosas a pesar de lo que acabas de describir de unas situaciones sociales bastante complejas que se viven en nuestra región. Sí, en muchas partes propiciadas por lo que hemos hecho desde el hemisferio norte hacia el hemisferio sur. Dejándola allí, Manuel, muchísimas gracias nuevamente por acompañarnos. Ha sido una conversación maravillosa. Nos salimos un poco de los temas tradicionales para tocar temas regulatorios, temas éticos, temas de la industria. Así que te agradezco tu franqueza y tu honestidad al momento de responder. Seguramente quienes vayan a escuchar este episodio van a disfrutar esta conversación tan como la disfrute yo y hasta la próxima vez muchas gracias muchas gracias a vosotras Paola que encantado de estar aquí con vosotras compartiendo bueno pues este tiempo y bueno repito lo que esté de mi mano contribuir pues encantadísimo de hacerlo y enhorabuena por el trabajo que estáis haciendo realmente muchas gracias