Conversaciones SLIC - Dr. Mauro Maccarrone

¿Qué ocurre en nuestro cuerpo cuando consumimos cannabis? ¿Y cuánto entendemos realmente sobre el sistema con el que interactúa?

En este episodio, conversamos con el Prof. Mauro Maccarrone, bioquímico, investigador del sistema endocannabinoide y miembro del Comité Honorario de SLIC, en una conversación tan reveladora como esperada, fruto de tres décadas de investigación.

El Profesor Maccarrone nos lleva de regreso a 1995, cuando el campo apenas existía, y comparte cómo la curiosidad por una sola enzima lo condujo a uno de los sistemas más complejos y fascinantes del cuerpo humano. Desde el papel del SEC en la neuroinflamación y la neurotransmisión, hasta su sorprendente influencia en la reproducción humana y el potencial de predecir un aborto espontáneo a través de un biomarcador en sangre, esta conversación cubre un terreno que los libros de texto aún no han alcanzado.

Este episodio aborda una pregunta central sobre el cannabis medicinal: ¿pueden los fitocannabinoides como el THC realmente modular nuestro sistema endocannabinoide? La respuesta del Profesor Maccarrone es matizada, científicamente fundamentada y más compleja de lo que la mayoría imagina.

El Profesor Mauro Maccarrone es uno de los bioquímicos más influyentes en el campo del sistema endocannabinoide (SEC) a nivel mundial. Es Profesor de Bioquímica en la Universidad de L'Aquila, Italia, y dirige la Unidad de Neuroquímica de Lípidos en el Centro Europeo para la Investigación del Cerebro (CERC) en Roma.

A lo largo de tres décadas de investigación, el Profesor Maccarrone ha explorado la bioquímica del SEC en una amplísima variedad de contextos: desde la neuroinflamación y la transmisión sináptica en el sistema nervioso central, hasta la reproducción humana, tanto femenina como masculina, y la regulación inmunitaria. Entre sus hallazgos más citados se encuentra la demostración de que una enzima en sangre (FAAH) puede anticipar un aborto espontáneo desde la séptima semana de gestación, abriendo la puerta al desarrollo de biomarcadores clínicos sin precedentes en este campo.

Su producción científica supera las 28.000 citas con un índice h de 90 (Scopus), y es titular de 10 patentes. Ha sido Presidente de la Sociedad Internacional de Investigación Cannabinoide (ICRS, 2010–2011) y presidió la Conferencia Gordon Research sobre Función Cannabinoide en el SNC en 2015. Entre sus reconocimientos se encuentran el Premio IACM (2007), el Premio Mechoulam (2016), el Premio Tu Youyou (2020) y el Premio de Logro de Vida del ICRS (2024).

En este episodio:

0:50 Presentación Profesor Mauro Maccarrone

3:41 Inicios del Profesor Maccarrone en la investigación endocannabinoide

8:15 Contribuciones de mayor impacto - cómo los endocannabinoides se regulan entre sí

10:38 El SEC y la fertilidad humana

14:22 Lo mas sorprendente para el Prof. Maccarrone: La importancia del sistema inmunológico

18:15 La complejidad del SEC y el desafío de desarrollar fármacos dirigidos al SEC

23:04 Modulación del SEC mediante fitocannabinoides

30:55 Efectos diferenciales de fitocannabinoides en diferentes edades

34:56 La importancia de entender el sistema de transporte endocannabinoide

39:41 El modelo del "taxi": un nuevo marco para las terapias de precisión en el SEC

44:10 Entender la estructura tri-dimensional de mas componentes del SEC y el rol de la inteligencia artificial

48:09 Consejos para jóvenes investigadores en América Latina

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Transcript

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Música

Dra. Paola Cubillos: 00:03
Bienvenidos al podcast de la Sociedad Latinoamericana Interdisciplinaria de Cannabinología, SLIC. En el 2026, este podcast reúne a cinco investigadores de renombre internacional y pioneros en el estudio del cannabis, los cannabinoides y el sistema endocannabinoide. Sus contribuciones han sido fundamentales para dar forma al conocimiento científico actual en este campo. A lo largo de décadas de investigación, su trabajo ha definido conceptos clave, ha abierto nuevas vías terapéuticas y contribuido de manera decisiva a la historia de la ciencia canabinoide. Mi nombre es Paola Cubillos, soy miembro fundador de SLIC y nos llena de orgullo poder ofrecer este espacio de diálogo y aprendizaje para la comunidad latinoamericana. Bienvenidos. Hoy tenemos el enorme placer de presentar un referente indiscutido en la investigación en canabinoides, el profesor Mauro

Dra. Paola Cubillos: 00:50
 Macarone. El profesor Macarone es catedrático de bioquímica de la Universidad de L'Aquila en Italia y jefe de la unidad de neuroquímica de lípidos del Centro Europeo de Investigación Cerebral en Roma. Su trayectoria científica es realmente excepcional. Ha publicado extensamente en revistas de alto impacto con más de 24.700 citas y es autor de nueve patentes, lo que reflejan la relevancia translacional de su trabajo. Ha sido una figura clave en el desarrollo del campo de los canabinoides. Fue presidente de la Sociedad Internacional de Investigación en Canabinoides, presidió la Gordon Research Conference sobre función de los canabinoides en el sistema nervioso central y ha recibido prestigiosos reconocimientos como el premio de la IACM y el premio Mechoulam de ICRS. Sus contribuciones científicas desde los mecanismos celulares de la anandamida y el papel del sistema endocannabinoide en la inflamación crónica hasta la señalización del 2AG en el cerebro y la completa relación entre cannabinoides y fertilidad han marcado profundamente nuestra comprensión del sistema endocannabinoide y continúan influyendo a generaciones de investigadores en todo el mundo. Para nuestra sociedad científica es un verdadero honor contar con el profesor Mauro Macarrone como miembro de nuestro Comité Honorario de Notables. Su apoyo y cercanía representan no solo reconocimiento a nuestro trabajo, sino también una inspiración para seguir fortaleciendo la investigación rigurosa y colaborativa en nuestra región. Una nota para quienes nos escuchan, la conversación con el doctor Macarrone se llevó a cabo en inglés, sin embargo, después de la intervención del ponente, incluiremos a partes traducidos en el español para que facilitar la comprensión de quienes nos escuchan en Latinoamérica. De la misma manera tendrán acceso a la transcripción del episodio tanto en inglés como en español en las notas de este episodio. Nuevamente, doctor Macarone, un placer que esté con nosotros. So, welcome, professor Macarone.Muchas gracias de nuevo por aceptar participar en este podcast. Como mencioné en la introducción del episodio, estamos muy agradecidos de que hayas aceptado formar parte de nuestro comité honorario, así como por tu continuo apoyo y tu disposición a compartir tus conocimientos y parte de tu trayectoria como investigador de cannabinoides y endocannabinoides con una audiencia latinoamericana.  Muchas gracias por estar aquí con nosotros hoy y por ser dispuestos a compartir. Así que, como se suele preguntar a las personas que son prominentes en el campo, este es un campo en el que no encuentras a mucha gente saliendo necesariamente.

Dra. Paola Cubillos: 03:41
 Es un poco controversial, incluso menos así hoy en día, que hemos tenido tanta ciencia para reemplazar muchas de las cosas que se han descubierto con respecto al potencial de pero este no es un campo al que uno entra con voluntad. Así que hay una historia detallada para muchos de los que deciden entrar en este campo de investigación. ¿Cuál es tu historia? ¿Qué te llevó al campo de investigación de endocannabinoides? ¿Fueron algunos momentos específicos o experiencias que influyeron en esa decisión para que te unieras a este campo

Dr. Mauro Maccarrone: 04:12
emocionante? Muchas gracias, doctor Cubillos. Paola, si puedo decirlo así. El placer de ser parte de este la serie de podcast es realmente mía. Así que, a tu pregunta, de hecho, no realmente entré en el campo porque cuando empecé a investigar los endocannabinoides, todavía no había un campo. En el año 95, el segundo endocannabinoide fue descubierto, 2-AG, por Rafi Meshulam y Sigiuria independientemente en Jerusalén, en Israel y en Japón, y por solo tres años, que la anandamida fue conocido. Y eso es por el anandamida que me involucré en esta área emergente porque estaba estudiando muy en detalle un enzima como el lipo-oxgenasa, todavía muy popular, uno de los que hace los eicosanoides. Y fue muy reciente la observación de que el anandamida podría ser un substrato de este enzima. Así que, debido a la enzima, quería obtener el substrato y fui inmediatamente atraído por el hecho de que con un pequeño cambio de la molécula, un ácido arachidónico con una pieza extra que se convierte en anandamida, nuevos compuestos podrían ser generados por la lipoxigenase y otras entidades. Y empezamos a desarrollar métodos para medir, a través de materiales radioactivos, receptores, El

Resumen en español: 05:55
profesor Mauro Macarrone inicia agradeciendo a la doctora Cubillos y expresa su satisfacción por participar en la serie de podcast. Explica que no entró de manera intencionada en el campo de los endocannabinoides, ya que cuando empezó a investigarlos todavía no existía como tal ese campo de estudio. Relata que en 1995 se descubrió el segundo endocannabinoide, el 2-A. por Rafael Mechulam y Sugiura de manera independiente en Israel y Japón, y que anandamida solo se conocía desde hacía tres años. Precisamente, fue el descubrimiento de la anandamida lo que le llevó a interesarse por esta área emergente, ya que investigaba en profundidad la enzima lipoxigenasa, muy popular en aquel momento, y observó recientemente que la anandamida podía ser un sustrato de dicha enzima. A partir de ahí, le atrajo la idea de que, con un pequeño cambio molecular en el ácido araquidónico que da lugar a la anandamida, se podían generar nuevos compuestos gracias a la acción de la lipoxigenasa y otras entidades. Junto a su equipo, comenzaron a desarrollar métodos para medir receptores y enzimas metabólicas utilizando técnicas radioactivas, y desde entonces no han dejado de contribuir al avance de este campo

Dra. Paola Cubillos: 07:11
científico. Creo que también refleja las experiencias de otros investigadores en el campo, que empiezan a descubrir cosas cosas nuevas y luego se dieron cuenta de que muchos de estos encuentros están convergiendo alrededor del sistema endocannabinoide, lo que es algo que definitivamente deja mucho por explorar. Aún no sabemos todo lo que hay que saber sobre este sistema. Y, ya sabes, el punto de discusión usual para muchos de nosotros en el campo es que esto ni siquiera se aprende en la escuela médica o en, ya sabes, en ninguna de las otras ciencias en las profesiones. 

Dra. Paola Cubillos: 07:49
Desafortunadamente, ese es el caso porque hay mucha riqueza en este sistema endocannabinoide y en esta capacidad de controlar tantas cosas en nuestra fisiología. Y me alegra mucho que personas como usted estén contribuyendo a nuestra comprensión y a impulsar el debate en esta área. Así que ahora, usted ha hecho mucho trabajo en este campo, explorando muchas áreas diferentes desde las afecciones neuroinflamatorias, la comprensión

Dra. Paola Cubillos: 08:15
el metabolismo de lipidos relacionados con el sistema endocannabinoide, comprender quizás la intersección entre la fertilidad y el sistema endocannabinoide también. Así que entre sus muchas contribuciones a este campo, ¿cuál crees que tiene el impacto más

Dr. Mauro Maccarrone: 08:34
duradero y por qué lo crees? Primero déjame decir que cuando empecé a ser curioso sobre los endocannabinoides, esta área emergente era en realidad un territorio para farmacólogos. Y como bioquímico, estaba más curioso sobre los mecanismos de acción, moléculas que podrían jugar un papel en las actividades biológicas de estos nuevos compuestos. Y tuve el gran placer y el lujo, diría yo, de colaborar con tantos colegas, especialmente en el lado clínico, neur logo cardiólogos y así, que me dieron la oportunidad de explorar o mi bioquímica, el conocimiento que pongo sobre la bioquímica de los compuestos en tantas diferentes instalaciones y áreas. Así que, en realidad, hay una gran variedad de contribuciones, pero entre estas, diría que dentro del sistema nervioso central, una que fue realmente fuerte, creo, ha sido para demostrar que el anandamide y el 2-AG pueden regularse entre sí mismos, pueden, de alguna manera, conversar a través de enzimas, que en esos tiempos, algo alrededor de 2010, no estaba claro aún. Los dos endocannabinoides parecían estar dispuestos a hacer más o menos las mismas cosas, pero en realidad eso no fue el caso. En el cerebro, un endocannabinoide podría modular al otro y esto podría tener un impacto en la neurotransmisión excitatoria versus inhibitoria. En periférico, como se anticipaba, tal vez la evidencia más impactante fue sobre los eventos reproductivos y, en particular, el  aborto humano. El hecho de que un único enzima en sangre pudiera

Dr. Mauro Maccarrone: 10:38
 anticipar, ya en la séptima semana de la embarazo, que algo pudiera ir mal más tarde, mucho más tarde, así que potencialmente se convierte en un biomarker de esta aborto espontáneo que aún ahora no tiene un real biomarker o mecanismo detrás. Entonces, los endocannabinoides y la reproducción humana, la reproducción femenina y luego también pudimos dar una gran contribución a la reproducción femenina. Creo que esa es la área más inesperada y recompensadora en la que pudimos dar una contribución.

Resumen en español: 11:18
El Dr. Macarronne relata que cuando comenzó a interesarse por los endocannabinoides, este campo era principalmente explorado por farmacólogos. Como bioquímico, su curiosidad lo llevó a investigar los mecanismos de acción y las moléculas involucradas en la actividad biológica de estos compuestos, lo que le permitió colaborar estrechamente con colegas del ámbito clínico, en especial neurólogos. Esta colaboración le brindó la oportunidad de aplicar sus conocimientos bioquímicos en diversos contextos. logrando una amplia gama de contribuciones. Macarrone destaca que, en el sistema nervioso central, uno de sus aportes más importantes fue demostrar que los endocannabinoides anandamida y 2-AG pueden regularse mutuamente a través de enzimas, interactuando y modulando la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria, lo que representó un avance novedoso en la época. Asimismo, en el ámbito periférico, resalta su investigación sobre eventos reproductivos. En particular, el hallazgo de que una enzima en la sangre podría anticipar desde la séptima semana de gestación la posibilidad de un aborto espontáneo, lo que abre la puerta a identificar potenciales biomarcadores para este fenómeno, que hasta ahora carece de mecanismos claros. Finalmente, Macarrone considera que los estudios sobre endocannabinoides en la reproducción humana, tanto femenina como masculina, han sido el área más inesperada y gratificante de su trabajo, permitiéndole realizar aportes significativos

Dra. Paola Cubillos: 12:53
al conocimiento en este campo. Excelente. Y imagino que no es una área fácil de investigar. Hay tantas restricciones en términos de los tipos de materiales que uno puede acceder a y también potencialmente, si uno empieza a manipular cosas, potencialmente preguntas éticas que pueden ocurrir también con tratar de entender cómo el endocannabinoide está regulando todos estos múltiples mecanismos que vienen en juego. para crear un embrión o para poder que ese embrión progrese más adelante en la reproducción o en el ciclo de embarazo. Así que gracias por enfocarte en eso, porque no hay mucha gente que decide saltar en estas áreas realmente complicadas y potencialmente controvertidas también, y definitivamente la fertilidad es un área que en general es subestudiada y la más información que podamos obtener, obviamente las mejores decisiones que vamos a hacer como la gente que está interesada en intentar entender cuáles pueden ser sus habilidades reproductivas. ¿Cuál ha sido la investigación más sorprendente en tu investigación, o a través de la investigación de tus colegas, una investigación en la que dices que no esperábamos nada de esto y que quizás rompió un paradigma que existía en el campo

Dr. Mauro Maccarrone: 14:11
o que nos ayudó a mirar las cosas de una manera diferente? Bueno, esta es una pregunta difícil, pero en general creo que la sorpresa, al menos para mí, fue que hay un sistema, el sistema

Dr. Mauro Maccarrone: 14:22
 inmune, que está detrás de tantos otros. En el sistema centinela, cuando piensas en la neuroinflamación, por ejemplo, o en el periférico, cuando piensas en la reproducción. Porque en el nuevo campo de señal de lípidos en los eventos reproductivos, lo que fue realmente impactante fue cómo el sistema inmune tuvo un impacto en eso. Así que no esperaba que nuestros sentineles, nuestra Armada, pudiera estar realmente detrás de casi todo. y cómo, al finalizar el ajuste, la respuesta de este sistema inmunológico, podrías acabar con respuestas fisiológicas que, desgraciadamente, serían probablemente respuestas patológicas. Y los endocannabinoides son el tipo de señales que son perfectos para eso, porque no son tan estables y, por lo tanto, si usas la cantidad de endocannabinoides y su capacidad de provocar un trastorno de señales mediados por receptores, La doctora

Resumen en español: 15:53
Paola Cubillos plantea una pregunta sobre el hallazgo más sorprendente en la investigación del profesor Macarroni o la de sus colegas, especialmente aquellos descubrimientos que rompieron paradigmas existentes o permitieron ver el campo desde una nueva perspectiva. En respuesta, el Dr. Macarrone comparte que lo más inesperado para él fue la importancia central del sistema inmunológico en diversos procesos, desde la neuroinflamación en el sistema nervioso central hasta la reproducción. Destaca cómo, en el campo de la señalización lipídica relacionada con eventos reproductivos, el impacto del sistema inmunológico resulta ser realmente significativo. El profesor Macarrone expresa su sorpresa al descubrir que nuestro ejército inmunológico está detrás de casi todo, y que ajustar finamente sus respuestas puede generar resultados fisiológicos, aunque desafortunadamente también puede conducir a respuestas patológicas. En este contexto, los endocannabinoides juegan un papel crucial, ya que su estabilidad y cantidad pueden determinar si un órgano funciona correctamente o cae en la patología. Final Finalmente, el Dr. Macarrones reflexiona sobre la complejidad de estos sistemas, señalando que no existen respuestas absolutas. Todo depende de encontrar el equilibrio adecuado en el momento y lugar precisos.

Dra. Paola Cubillos: 17:12
La cantidad adecuada, en el lugar adecuado, en el momento adecuado, que no hemos encontrado aún. Al menos no cuando se trata de, supongo, las formas convencionales o existentes de intentar manipular el sistema endocannabinoide para intentar encontrar ese equilibrio, ¿verdad? Exactamente. Es una área muy complicada, nuevamente, el sistema inflamatorio, como lo anticipaste, es algo que solo estamos tratando de entender la gran importancia de para muchos, si no para la mayoría, condiciones que afectan a los seres humanos. Así que, de nuevo, es otra área en la que es realmente valioso invertir tiempo adicional y pensar en ella, lo que lleva perfectamente a mi tercera pregunta y mi cuarta pregunta. No sé cuántas me han preguntado ya. Tu trabajo está en la intersección de la exploración del sistema endocannabinoide y encontrar nuevas avenidas terapéuticas para enfermedades neuroinflamatorias. ¿Qué preguntas en esta área has encontrado la más desafiante o la más recompensadora

Dr. Mauro Maccarrone: 18:12
para responder? Sí, de nuevo, Esa es una muy buena pregunta

Dr. Mauro Maccarrone: 18:16
 que también me lleva a pensar en el futuro. Si tengo que decir algo en plan, diría que es la complejidad de cómo los endocannabinoides pueden conversar con otros mediadores. Y mientras fuimos usados durante la última década, más o menos, para pensar en los endocannabinoides como reguladores pro homeostáticos, para tener un lugar más alto en la jerarquía de los mediadores, ahora estamos aprendiendo que actúan como señales pro-homeostticas, pero lo hacen continuamente, confrontándose con otros señales que son muy frecuentes lipidos. Y este layer de complejidad no puede ser no puede ser ignorado, especialmente cuando quieres terminar con algo bueno para la salud. Y te digo que no es tan sorprendente, que es difícil terminar con una buena droga para el sistema endocannabinoide. no es sólo un tema de cambiar algo, pero también es un tema de dar el tono correcto para esa condición. Y esto no es tan fácil de hacer. Y tal vez queramos discutirlo en más detalles. No es sólo un tema de una droga capaz de atar selectivamente a un determinado objetivo, pero, de nuevo, debe atar sólo en esas células que son involucrado en esa enfermedad específica o en esa condición específica. No se puede hacer todo el mundo y todo el mundo no significa más en el sistema nervioso central contra el periférico. No es suficiente que tengas algo que no penetre la barrera del cerebro. Significa que dentro de las células inmunes, tal vez quieras ingresar solo En respuesta

Resumen en español: 20:45
a la pregunta sobre los retos y satisfacciones más significativos el ámbito del sistema endocannabinoide y las enfermedades neuroinflamatorias, el Dr. Macarrone expone que uno de los mayores desafíos consiste en comprender la complejidad de las interacciones entre los endocannabinoides y otros mediadores biológicos. Durante la última década, se ha considerado a los endocannabinoides como reguladores pro-homeostáticos, pero actualmente se reconoce que estos no actúan de forma aislada, sino que interactúan constantemente con otras señales, especialmente lípidos. Esta complejidad impide ignorar la importancia de estas interacciones, sobre todo cuando se busca el desarrollo de terapias eficaces para la salud. El profesor Macarrone señala que diseñar fármacos dirigidos al sistema endocannabinoide no es simplemente cuestión de activar o desactivar una función, sino de ajustar el tono adecuado para cada condición, lo que resulta complicado. Además, destaca que no basta con que un medicamento seleccione un objetivo concreto, debe hacerlo únicamente en las células implicadas en la enfermedad o condición específica, lo que añade otro nivel de dificultad. Por ejemplo, dentro del sistema inmunitario, el tratamiento podría necesitar dirigirse solo a ciertas subpoblaciones de células dendríticas, pero no a todas, ya que la regulación por endocannabinoides es altamente específica y compleja. En definitiva, el Dr. Macarroni enfatiza que enfrentarse a este alto grado de sofisticación en las señales celulares es uno de los retos más relevantes y estimulantes del campo.

Dra. Paola Cubillos: 22:18
Ese es un punto excelente que estás haciendo y aprecio que lo estés haciendo, porque en este campo, uno, porque hay tanto que todavía es desconocido, y solo sabemos la planta de cannabis como es, y los dos principales compuestos que entendemos mejor, aunque en el CBD hay mucho más que necesita ser descubierto con respecto al CBD, pero el THC es una molécula mucho más simple de estudiar, de analizar. Gracias a THC descubrimos el sistema endocannabinoide, pero hay muchas personas que creen que podemos modular el sistema endocannabinoide a través de los cannabinoides externos, como THC.


Dra. Paola Cubillos: 23:02
Entonces, ¿qué le

Dra. Paola Cubillos: 23:05
dirías a aquellos que todavía creen en esta visión simplista de que se puede lograr una modulación así, cuando en realidad has pintado una imagen mucho más compleja? Y no solo en términos de la ubicación, el periferio, el sistema central nervioso, sino la ubicación de los receptores de endocannabinoides en las diferentes células, en los diferentes tipos de células, en la función sub-funcional que exercen. Entonces, ¿podrías hablar un poco sobre modular el endocannabinoide o modular el endocannabinoide? el

Dr. Mauro Maccarrone: 23:37
sistema de canabinoides a través de la THC principalmente? Sí, esta es otra vez una pregunta muy central a la temo que , tengo que decir que la comunidad científica lo ha ignorado por muchos años. El simple punto es el siguiente. Los canabinoides  no pueden ser metabolizados por nuestras células. Nosotros, por la naturaleza, tenemos receptores muy importantes y receptores donde los fitocannabinoides pueden ser activos, aunque la estructura química de los fitocannabinoides, como THC o CBD, es totalmente diferente de la estructura de los endocannabinoides. Uno es un compuesto terpenofenol que las células mambaleñas, las células animales, nunca podrán construir. Nuestros compuestos son pequeñas derivadas de un ácido graso como el ácido araquidónico, principalmente. Entonces, diferentes estructuras químicas que, por accidente, en el espacio tridimensional, expone tres puntos que son igualmente buenos para conectar los receptores. Así que los fitocannabinoides son activos en nuestro cuerpo, pero a diferencia de los endocannabinoides, no pueden ser metabolizados, ni sintetizados, como dije, pero quizás más importante, no degradados, no pueden ser hidrolizados. Así que si tomas lo que dije antes, que los endógenos cannabinoides trabajan con una regulación muy clara de las cantidades y la capacidad de desencadenar, efectos mediados por receptores, tal vez un número de efectos no receptores mediados y ahora le agregas a nuestro cuerpo algo que no puede ser regulado porque no podemos hacer nada con él hasta que lo excretemos y lo hacemos al conjugarlo con algo más y luego lo eliminamos en la urina o en la heces. Si, de nuevo, comparamos una molécula endógena que está sujeta a una metabolización absolutamente y otro que lo escapa totalmente, de inmediato se aprecia que lo que podemos esperar de una señal de endocannabinoides no puede ser esperado para una señal de cannabinoides o señal de fitocannabinoides. Lo que significa que, de nuevo, cuando queremos usar los fitocannabinoides para propósitos medicinales, tenemos que ser muy, muy cuidadosos en definir qué estamos usando, qué estamos dando a un paciente. Y esto parece algo obvio con los herramientas que tenemos hoy, pero no está hecho. Nunca hemos estandarizado el extracto de plantas, las formulaciones usadas como componentes terapéuticos. Por ejemplo, para mí esto es un problema muy grande porque no aprendemos de los efectos de la planta extra porque nunca sabíamos qué estaba detrás de esa planta extra. Quiero decir que no sólo sabiendo la cantidad de THC o ahora de CBD, es suficiente para decir qué puede hacer ese extraño. Hay tantos otros compuestos, fitocannabinoides, más de 110 diferentes compuestos que pertenecen a 10 diferentes familias, y encima de eso, más de 400 compuestos no cannabinoides en un extraño de cannabis, que hasta que apreciamos lo que estos moléculas, este conjunto de moléculas pueden hacer en nuestro cuerpo, no sabremos las consecuencias reales y si pueden modificar el sistema endógeno o simplemente distraerlo En esta

Resumen en español: 27:43
parte de la conversación se aborda la complejidad de los receptores endocannabinoides, destacando que su ubicación y función varían según el tipo de célula. La doctora Cubillos le pide al profesor Maccarrone que explique cómo se puede modular el sistema endocannabinoide a través de compuestos externos, principalmente el THC. El Dr. Macarrone menciona que, durante años, la comunidad científica ha pasado por alto la diferencia esencial entre los fitocannabinoides, como el THC y el CBD, y los endocannabinoides producidos naturalmente por el cuerpo. Aunque los fitocannabinoides pueden activar receptores importantes en el organismo, sus estructuras químicas son muy distintas a las de los endocannabinoides, y además, el cuerpo no puede metabolizarlos, sintetizarlos ni degradarlos como ocurre con los compuestos endógenos. Explica que los endocannabinoides están regulados de manera muy estricta dentro del organismo, mientras que los fitocannabinoides escapan a este control y solo pueden eliminarse una vez que el cuerpo los excreta. Por lo tanto, no se puede esperar que la señalización de los fitocannabinoides produzca los mismos efectos que la de los endocannabinoides. El profesor Macarronne enfatiza la importancia de ser cautelosos al utilizar fitocannabinoides con fines medicinales, ya que no se han estandarizado los extractos ni las formulaciones de la planta, lo que representa un gran problema para entender sus efectos reales. Además, subraya que conocer únicamente la cantidad de THC o cannabidiol no es suficiente, ya que existen muchos otros compuestos en el cannabis que pueden influir en el sistema endocannabinoide. Hasta que se comprenda la interacción de todas estas moléculas en el cuerpo, no se podrá saber si realmente modula en el sistema endógeno o si, por el contrario, lo alteran de manera negativa. Por ello, concluye que se debe tener extrema precaución en su uso.

Dra. Paola Cubillos: 29:36
Es una gran manera de expresar la necesidad o la necesidad de llevar a cabo la investigación en diferentes niveles. Es una manera de entender el impacto a largo plazo en el nivel celular, fisiológico y sistema. Y en el largo plazo también, en términos de no solo el manejo de los síntomas, sino también control,pero también los impactos a largo plazo de la exposición prolongada a los cannabinoides. La investigación que tenemos hasta ahora es de muy baja calidad, mucha investigación observacional, estudios retrospectivos que hablan más sobre los beneficios que las personas reportan y también sobre los eventos adversos que las personas reportan. Pero ir prospectivamente y tratar de encontrar la capacidad de determinar exactamente lo que está pasando, es algo que definitivamente está faltando, por eso a veces como clínicos tenemos que tomar muchas decisiones con respecto a las medicinas de cannabis en un contexto de incertidumbre

Dr. Mauro Maccarrone: 30:43
porque no lo sabemos realmente y espero que... Sí, por favor. Paola, déjame agregar un punto que es un tipo de opinión optimista de alguna manera. Es claro que hay mucho potencial en los fitocannabinoides

Dr. Mauro Maccarrone: 30:56
 como teoría Y un ejemplo es un estudio muy bueno, aunque un estudio preclínico, de un grupo alemán liderado por mi colega y amigo Andreas Zimmer, mostrando cómo el THC en animales jóvenes puede hacer un desastre en el aprendizaje, la memoria, etc. ¿Por qué en animales viejos puede ser beneficioso? ¿Y sabes por qué? Porque el tono de endocannabinoide en el fondo que encuentras en animales jóvenes, donde el tono es muy alto, y en animales viejos, donde el tono está bajando, es tan diferente. Solo para decir que la misma dosis de un endocannabinoide dado 

Resumen en español: 32:10
El profesor Macarrone menciona un estudio preclínico realizado por un grupo alemán, liderado por Andreas Zimmer, que demuestra cómo el THC puede causar graves problemas de aprendizaje y memoria en animales jóvenes. Sin embargo, en animales mayores, este mismo compuesto puede resultar beneficioso. Esta diferencia se debe al tono del sistema endocannabinoide. Mientras que en los jóvenes es muy alto, en los mayores disminuye. El Dr. Macarrone subraya que incluso una dosis idéntica de un fitocannabinoide puede producir efectos opuestos en distintas personas, dependiendo de la actividad de su sistema endógeno. Por ello, sugiere que sería prudente analizar el sistema endocannabinoide individual, por ejemplo mediante un simple análisis de sangre, antes de utilizar fitocannabinoides con fines

Dra. Paola Cubillos: 33:00
terapéuticos.Entonces creo que estás hablando de potencialmente avanzar más en el tipo de descubrimientos farmacogenómicos que uno puede entender el impacto para el individuo dependiendo de los tipos de compuestos que se están usando y entender si son beneficiosos o podrían ser perjudiciales para su salud, así que eso definitivamente es realmente interesante, sería un área de investigación realmente interesante para continuar avanzando y hacia la cual avanzar, pero sí, pero por ahora creo que como clínicos la falta de estudios de buena calidad al menos para respaldar el manejo de síntomas a corto plazo. Los ensayos controlados aleatorios son realmente limitados en ese sentido. Son a muy corto plazo y son realmente limitados. Se centran en un grupo individual de personas. Entonces, definitivamente no hay evidencia que permita tomar decisiones con confianza. Y lo que mencionaste con respecto a estos impactos potenciales a nivel de sistemas es algo que definitivamente no tenemos un buen entendimiento, pero esperamos poder  entender más a medida que el tiempo pasa, como más personas empiezan a entrar en este campo y empiezan a hacer más descubrimientos. Ahora, mirando hacia el futuro, ya que ya has expresado algunas áreas en las que crees que el futuro irá en términos de este campo, ¿cuál es un debate sin resolución o una pregunta sin resolución que has encontrado en este campo que consideras particularmente importante? Hablaste de comprender a nivel celular lo que sucede Con los fitocannabinoides cuando se usan, ¿hay alguna otra área o pregunta de investigación que crea que el campo debería enfocarse? 

Dr. Mauro Maccarrone: 34:50
Bueno, sí, creo que aquí podríamos tener un capítulo sobre el transporte de endocannabinoides y tal vez

Dr. Mauro Maccarrone: 34:56
también el transporte de fitocannabinoides. Entonces, ya saben, tenemos una entidad que se descubrió a través de fármacos muy pronto, el llamado transportador de membrana de anandamida, en esos momentos significaba solo un mecanismo por el cual los endocannabinoides pueden cruzar la membrana plasmática, así que entran y bajan las células. Después de tantos años, esta entidad sigue válida. No sabemos si existe, si puede estar en algunas células, pero no en otras, si es una sola proteína o lo que sea. Creo que sería importante resolver este problema, tal vez descubriendo que no hay una sola proteína, sino una un conjunto de proteínas que tienen que unirse para formar este transportador, lo que sea, un cargador, un canal o lo que sea. Y eso es por lo que no tienes un solo gen, no es fácil obtener la estructura. Pero es importante porque las drogas muestran que manipulando el mecanismo de transporte, puedes tener efectos terapéuticos. Más en general, y nuevamente viniendo a tu pregunta, creo que, y esto puede ser una lección para los jóvenes, sabemos demasiado poco sobre el transporte en general, es decir, cómo los endocannabinoides se mueven en la célula, en el citosol, en un medio aqueoso, y cómo lo hacen fuera de la célula. Solo piensa en la sinapsis y tienes estos componentes que se mueven de la pós-sináptica a la pre-sináptica, por ejemplo. ¿Cómo viajan el sistema acuoso? ¿Por qué digo que esto puede ser una lección para la gente más joven? Porque nadie ha pedido que después de tal vez 25 años de estudio de los endocannabinoides, cómo sucedió esto, y en vez de eso, una mente joven debería preguntarse esta pregunta tal vez como la primera o la segunda, porque sabemos que los endocannabinoides son lípidos. Tienen una cola hidrofílica, pero son lípidos. No pueden moverse en agua por sí mismos. Así que debería haber sido obvio interrogar inmediatamente cómo podría ocurrir este tráfico dentro y fuera de la célula. En lugar de eso, este es un punto muy nuevo, elevado por pocos grupos, y creo que es un punto de acción para desarrollar nuevas drogas que podrían ser beneficiosas. Entonces, tráfico, movimiento, cómo esto realmente ocurre con estos componentes.

Resumen en español: 37:40
En este fragmento de la conversación, la doctora Cubillos plantea la importancia de entender, a nivel celular, el comportamiento de los fitocannabinoides y pregunta al doctor Macarrone si existen otras áreas o cuestiones de investigación relevantes que deberían recibir más atención en el campo. El profesor Macarrone responde que un tema crucial sin resolver es el transporte de endocannabinoides y fitocannabinoides a través de la membrana celular. Aunque hace años se identificó un posible transportador de anandamida en la membrana, su naturaleza sigue siendo incierta. No se sabe si realmente existe, si está presente en todas las células, si es una sola proteína o un conjunto de proteínas que trabajan en conjunto. Destaca que esclarecer este mecanismo es fundamental, ya que manipular el transporte podría tener efectos terapéuticos importantes. El Dr. Macarrone subraya que el conocimiento actual sobre cómo los endocannabinoides se desplazan dentro y fuera de la célula, especialmente en entornos acuosos como la sinapsis, es muy limitado. Parece que va a ser un área rica para que la gente empiece a preguntar las preguntas correctas

Dra. Paola Cubillos: 39:10
y espero, como mencionaste, desarrollar agentes farmacéuticos que tengan un impacto en estos sistemas o en estos sistemas de transporte y luego puedan aumentar la disponibilidad de los endocannabinoides o potencialmente funcionar también o ser manipulados para trabajar con externo cannabinoides también.

Dr. Mauro Maccarrone: 39:28
Paola, déjame elaborar un poco más sobre esto. Sabes, aprendimos por experiencia que cuando tienes un buen antagonista o receptor, o un inhibidor

Dr. Mauro Maccarrone: 39:41
 de un enzima, puedes tener efectos de lado que pueden ser mucho peores que los efectos beneficios. Ahora, imaginemos una célula con muchos objetivos para los endocannabinoides, pero la célula teniendo transportadores que saben dónde llevar los endocannabinoides. Normalmente me gusta decir que cuando llegas al aeropuerto de una ciudad desconocida, digamos que si tomas el taxi amarillo, sabes que al hotel. Si tomas el taxi blanco, te llevará a la sala de conferencia. Y si tomas el taxi rojo, podrás ir a la ciudad durante todo el tiempo. Así que es el taxi que puede hacer la diferencia. Y los endocannabinoides tienen diferentes taxis en la misma célula. Y hay evidencia que muestra que un taxi puede llevarte a un lugar, por ejemplo, a los receptores nucleares. Ahora, sería maravilloso que inhibiendo el taxi correcto, no la destino final, la identidad, el receptor, el enzima, pero la taxi, pudieras bloquear selectivamente todas las actividades del endocannabinoide en el objetivo, pero solo en ese objetivo. Esto podría, potencialmente, reducir el problema de efectos adicionales, efectos desequilibrados, realmente a lo largo. No se detiene CB1 y todo CB1 que tiene en su cuerpo. Se puede detener el taxi rojo, llevando ese endocannabinoide a CB1 en ese tipo de células. Estoy realmente simplificando, espero no demasiado, pero estas moléculas podrían ser realmente un punto poderoso Mauro

Resumen en español: 41:36
Macarrone explica que, a partir de la experiencia, se ha comprobado que el uso de antagonistas de receptores o inhibidores de enzimas puede acarrear efectos secundarios que superan los beneficios. Utiliza la metáfora de los taxis en un aeropuerto para ilustrar cómo, en una célula, existen diferentes taxis o transportadores para los endocannabinoides, cada uno llevando la molécula a un destino específico. dentro de la célula, como los receptores nucleares. El profesor Maccarone sugiere que, si se lograra inhibir selectivamente el transportador adecuado y no el destino final, como el receptor o la enzima, sería posible bloquear las acciones del endocannabinoide solamente en el objetivo deseado, minimizando así los efectos adversos. De este modo, no se bloquearía todo el receptor CB1 en el organismo, sino sólo el transporte concreto hacia ese receptor en un tipo celular específico. Concluye que estas moléculas representan un punto de acción muy potente para el desarrollo de nuevos fármacos y terapias.

Dra. Paola Cubillos: 42:60
área a medida que más personas se centran en esto. Así que para concluir nuestra conversación, Dr. Macarone, y esto ha sido realmente muy esclarecedor y realmente aprecio que lo haya compartido con tanta franqueza y que haya tratado de explicar y simplificar las cosas para nuestra audiencia. Sé que estos conceptos a veces pueden ser un poco complicados, pero solo quería preguntar, hemos hablado sobre, ya sabe, en qué cree que el campo necesita centrarse, las preguntas que no se están haciendo, qué avances o qué desarrollos crees que transformarán este campo en los próximos 5 a 10 años? Además de abordar los sistemas de transporte, ¿hay alguna otra área que crees que tendrá un gran impacto

Dr. Mauro Maccarrone: 43:43
en el futuro? Sí, bueno, de nuevo, puede parecer extraño, pero de las muchas proteínas que están alrededor de los receptores de endocannabinoid, algunos de los transportes que se han identificado, muchas, muchas metabólicas y enzimas que aparentemente son incluso redundantes. Tienes cinco diferentes formas de sintetizar anandamide. Sabemos la estructura 

Dr. Mauro Maccarrone: 44:11
tridimensional de algunos. Así que necesitamos hacer investigación básica. y necesitamos científicos, jóvenes científicos, jóvenes mentes que quieran hacerlo, porque sin ese conocimiento podemos desarrollar cualquier molécula que quieras y la química o la química sintética o la química orgánica la construyan, pero nunca sabrás por qué puede haber efectos de lado. Así que no sabemos las estructuras de muchos elementos de un sistema clásico de endocannabinoides. Este es uno. Como mencioné, estamos aprendiendo que hay diferentes etapas de complejidad en las interacciones de lípidos con otros lípidos, endocannabinoides con eicosanoides, con mediadores especializados para resolución, con esfingosina, 1-fosfato, todas estas cosas son en algún modo una frontera del campo. Y creo que si tomamos la ventaja correcta de la inteligencia artificial, esta complejidad puede ser gestionado. No estoy diciendo que la inteligencia artificial nos lo dirá, de la misma manera que todas las técnicas no han dado respuestas reales. Tienes que preguntar la pregunta correcta para obtener la respuesta correcta de una metodología poderosa, ¿cierto? Pero estoy seguro de que la complejidad de los datos, la cantidad de datos que tenemos que manejar para intentar ver cómo estas interacciones, esta orquesta de líquidos puede funcionar, puede ser hecho posible por la inteligencia artificial y estas nuevas herramientas que tenemos en manos. Así que espero que puedan ver un paso cuántico en nuestra apreciación de estos señales endocannabinoides en general

Resumen en español: 46:07
A  la pregunta sobre qué avances podrían transformar el campo en los próximos 5 a 10 años, el doctor Mauro Macarrone destaca la importancia de profundizar en la investigación básica sobre el sistema endocannabinoide. Señala que, aunque existen muchas proteínas y receptores asociados, aún hay numerosos transportadores y enzimas metabólicas cuya función y estructura tridimensional no se comprenden completamente. Macarrone subraya la necesidad de que jóvenes científicos se de dediquen a este tipo de investigación para poder comprender los posibles efectos secundarios de nuevas moléculas antes de su desarrollo por los químicos. Además, menciona la creciente complejidad en las interacciones entre lípidos y otros mediadores, lo que representa una frontera en el campo. Finalmente, resalta el potencial de la inteligencia artificial y nuevas herramientas para manejar la enorme cantidad de datos y descifrar cómo funciona la orquesta de los lípidos, esperando presenciar un salto cualitativo en la comprensión del sistema de señalización endocannabinoide en el futuro

Dra. Paola Cubillos: 47:13
cercano aa lo que es el resultado de la inteligencia artificial y lo útil que puede ser. Así que, muy bien, buenos puntos para mirar hacia el futuro también, lo que me lleva a mi última pregunta. Hay muchos, muchos estudiantes jóvenes en América Latina que esperan hacer un tipo de esfuerzo y empezar a explorar en este campo. ¿Qué consejos tendrías para ellos, aparte de enfocarse en el sistema de transporte y enfocarse en estas áreas que acabamos de identificar como áreas, como áreas prometidas áreas, que consejo tendria ?        

Dr. Mauro Maccarrone: 48:08
Bueno,  

Dr. Mauro Maccarrone: 48:09
la forma como un investigador joven puede  Crecer y expresarse para sí mismo puede ser no solo uno, sino muchos. Así que es difícil dar una receta para el éxito, digamos. Pero puedo pensar en mí mismo y decirme lo que me pasó. Lo anticipé desde el principio. Estaba muy interesado en un enzima como el oxígeno, debido a las propiedades del enzima. En esos tiempos, tal vez alguien que es un poco más viejo se puede recordar, había una familia muy prometedora de enzimas llamadas quino-proteínas, con el potencial de dar un premio Nobel al fundador. Y el lipoxígeno parece ser uno de esos. Así que mis primeros años de Ph.D. fueron dedicados a demostrar que, desgraciadamente, no lo fue. Y luego ves que eres un bioquímico, un bioquímico de proteínas, mirando los cofactores de un enzima importante y un día lees en un catálogo de Sigma que hay una nueva molécula que puede ser un substrato de estos lipoxígenos. Tienes que ser curioso porque esa molécula no es exactamente la misma que el substrato clásico y puedes preguntarte por qué la naturaleza ha hecho algo así. pequeña pieza de molécula es añadida a la sustancia natural. Y paso a paso, colaborando con muchos colegas, pensando en las posibles implicaciones, terminas trabajando en una nueva clase de lipidos, los endocannabinoides, durante 30 años. Ves, en la siguiente fila puede haber algo que no es totalmente obvio y la mente joven puede ser atraída por eso, en vez de por frente a la pregunta sobre qué

Resumen en español: 50:26
consejo le daría a jóvenes investigadores latinoamericanos que buscan entrar en este campo el doctor Mauro Macarrone comparte que no existe una única fórmula para el éxito en la carrera científica cada joven investigador puede encontrar su propio camino Relata cómo su interés inicial por una enzima lo llevó a investigar nuevas familias de proteínas, y aunque sus primeros hallazgos no resultaron como esperaba, su curiosidad lo impulsó a seguir explorando. Gracias a la colaboración con colegas y a la apertura para cuestionar lo establecido, acabó dedicando 30 años al estudio de los endocannabinoides, una clase novedosa de lípidos. El profesor Macarroni aconseja a los jóvenes científicos que cultiven la curiosidad y la originalidad buscando oportunidades más allá de las tendencias populares y rutinarias de la ciencia, ya que en cada esquina puede surgir una nueva y fascinante dirección.

Dra. Paola Cubillos: 51:22
La curiosidad, un mente abierta, la perseverancia es lo que escucho en todos tus consejos. Sí, estos son momentos muy interesantes para la ciencia. No voy a negar que hay mucho que está pasando que va a afectar la perspectiva, pero definitivamente todos los esfuerzos que hemos hecho que han sido hechas por miles de investigadores en todo el mundo, están ahí para mejorar nuestras vidas, para entender cómo funcionan las cosas de una manera mejor, para que los seres humanos finalmente puedan tomar mejores decisiones sobre, en este caso, sobre nuestra salud. Es importante mantener una mente abierta y permanecer curioso sobre pequeñas cosas raras que uno puede encontrar en un campo, y encenderse con las personas correctas, con los recursos correctos, y poder acercarse, me imagino.La creación de comunidades y la colaboración con otros son características que he observado en este campo, y me alegra que nuestros investigadores en Latinoamérica también puedan aprovechar esos recursos. Dicho esto, debo concluir esta grata conversación con usted, Dra. Macarronne. Muchísimas gracias por su tiempo y su disposición a compartir un poco de su trayectoria. Siempre es un placer aprender de usted y escucharla, y le estoy profundamente agradecida. Y para quienes nos escuchan en Latinoamérica, muchas gracias nuevamente por escuchar este podcast. No duden en compartir, en comentar en las notas de este episodio. Nuevamente, mi nombre es Paola Cubillos, soy miembro fundador de la Sociedad Latinoamericana Interdisciplinaria de Cannabinología y con gusto para mí, directora de Cannabinología. este episodio y nos vemos en el próximo episodio de este podcast. Muchas gracias.

Dr. Mauro Maccarrone: 53:21
Muchas gracias.