#53 (SLO): Od znanosti do podjetništva: bakteriofagi kot terapija prihodnosti - JAFRAL

V tej epizodi ASEF podcasta gostimo dr. Frenka Smrekarja, ustanovitelja in direktorja podjetja Jafral, ki se specializira za razvoj in proizvodnjo terapevtskih produktov na osnovi bakteriofagov. Dr. Smrekar deli svojo izkušnjo prehoda iz akademskega sveta v podjetništvo, izzive ustanovitve biotehnološkega start-upa v Sloveniji in pomen GMP proizvodnje. Razpravlja tudi o prihodnosti bakteriofagov kot alternative antibiotikom, vlogi umetne inteligence in CRISPR sistemov v biotehnologiji ter ponuja nasvete mladim raziskovalcem.

0:00 – Uvod in predstavitev: Akademska pot ali industrija? Frenk Smrekar — pionir na področju proizvodnje bakterijofagov in ustanovitelj podjetja Jafral.

1:10 – Bakteriofagi kot prihodnost zdravljenja: Osnove delovanja fagov, njihova vloga pri reševanju odpornosti na antibiotike in prednosti personaliziranega zdravljenja.

4:01 – Akademska pot vs. Industrija: Izkušnja doktorata na področju GMP proizvodnje in ključni razlogi za prehod iz raziskovalnega okolja v podjetniški svet.

6:22 – Razmišljanje znanstvenika vs. Direktorja: Razlike v prioritetah, upravljanje s tveganji in zakaj mora direktor biotehnološkega podjetja razumeti znanost.

7:29 – Gradnja podjetja Jafral: Začetki v garaži, iskanje investitorjev v Sloveniji in izzivi vzpostavitve laboratorijev v času finančne krize.

12:41 – Slovenija kot biotehnološko vozlišče: Zakaj kljub globalnim ambicijam ostati v Sloveniji ter prednosti lokalnega okolja za CDMO podjetja.

17:38 – Moč industrializacije in GMP: Pomen standardizirane proizvodnje za prehod iz laboratorija v klinično uporabo ter premagovanje "doline smrti".

20:00 – One Health in nove tehnologije: Uporaba fagov v agrikulturi in prehrani ter vpliv umetne inteligence in CRISPR sistemov na razvoj novih terapij.

27:52 – Nasveti za mlade podjetnike: Pomen vztrajnosti, gradnje ekipe in zakaj vlagatelji pogosto stavijo na ljudi namesto na samo tehnologijo.

29:39 – Zaključek

Pogovor je vodila Zara Bunc.

If you enjoyed this episode, share it with a friend, learn more about ASEF on our website and consider donating to support the ASEF's mission and programs!

Transcript

00:00 Zara Bunc: Dobrodošli v novi epizodi ASEF podkasta. V tej sezoni raziskujemo eno najpomembnejših vprašanj za študente s tem področju. Akademska pot ali industrija? Kaj pomeni graditi karjero kot raziskovalec in kaj pomeni znanje prinesti v podjetje? Sem Zara Bunc, študentka biokemije in ASEF štipendistka 2025. In skozi to sezono želim skupaj z vami raziskati obe poti, akademsko in industrijsko. Skozi zgodbo ljudi, kateri so naši prijatelji. Prvi epizodi smo govorili o akademski poti, danes pa se osredotočimo na podjetništvo in industrijo. Z nami je dr. Frank Smrekar, ustanovitelj in direktor podjetja Jafral, ki deluje kot specializiran CMO za bakterijofage. Gre torej za podjetje, ki se druga biotehnološka ali farmaceutska podjetja ponaročiljo razvija in proizvaja terapevske produkte. Danes bomo govorili o bakterijofagih, torej o virusih, ki se lektivno napadajo v bakterije in o tem, zakaj se včasih na razčujočo odpornosti na antibiotike ponovno vračajo v ospredje. Dr. Smrekar, najljepša hvala, da ste se nam pridružili.

01:06 dr. Frenk Smrekar: Hvala, hvala za povabilo. Vse res vsem in tega pogovora.

01:10 Zara Bunc: Začnimo povsem na začetku, da razjasnimo osnovo tudi za poslušalce, ki niso iz biomedicinskega področja, kaj so bakterijofagi, kako delujejo in zakaj danes ponovno prihajajo v ospredje.

01:20 dr. Frenk Smrekar: Na vprašanje, bakterijofagi so virusi, ki jo kuže samo bakterije. Zelo enostavno beseda izhaja iz Grčine, ker je bakterijofagan, kar je jesti, to omeni, da žrejo bakterije, kar je pa pomembno, da v bistvu to je, bakterijofagi so najbolj pogost organizem na zemlji in so v bistvu na raju, se poslovno živijo z nami. Velikrat se pošalim, da nikoli nismo sami, bakterijofagi so zmeraj z nami, ko plavamo, kjerkoli v vodi so in so naravni nasprotnik, predator bakterij. Vse včasih v okolju je določen ravnotežje med bakterijami, bakterijofagi. Zakaj pa tako ste pošali, zakaj se daj? To omeni, da v našem telesu so bakterije, ki zopet so dobre bakterije, čeprav enostavno, in so določene slabe patogene in je zopet določeno ravnotežje. Zakaj so te bakterijofagi zdaj postali zanimivi? Če prije do prevelikega količina slabih bakterij ali patogenih bakterij se daj zbolimo, ali pač zboli živavo ali brastina, postane okušena, en način je uporabiti antibiotiko ali drugi sredstvo, in tam v tistem premjeru bo tem antibiotiku, recimo, uničil vse bakterije dobre in slabe. Bakterijofag je pa zelo specifičen in v bistvu lahko deluje kot alternativa tem antibiotikom, seveda so pa še dodatni plusi in minusi, čisto ok.

02:43 Zara Bunc: Na splošno veliko govorimo o globalnem problemu odpornosti proti antibiotikom. Kot ste omenili, ali omogočajo bakterijofagi torej bolj silno personalizirano zdravljenje, kot pripravili ste klasične antibiotiki, ki pogosto porušijo celo ten mikrobiom?

02:57 dr. Frenk Smrekar: Da, to je točno tako, kot ste rekli, in se mi zdi, da moramo tudi zelo odkrito nasloviti, da bakterijofagi nikoli ne bodo povsem zamenili antibiotiko in jih tudi ne rabijo. Antibiotike so naro dobro za človeštvo in so ta prva linija, ki ima širok spektar uporabe, ampak te, kot ste rekli, v bistvu uničijo pa tako slabo, kot je dobro in potem mora malo izprobijo, ali kakorkoli zopet spostavi trenutneže. Med tem, kat bakterijofagi so pa specifični, to včasih so zelo, zelo specifični, in to je pomen, ko mi razvijamo produkt, pravimo hkrati več bakterijofagov. Čezmeri se uničijo samo nezaželjene bakterije, med tem, kat vse dobre bakterije oziroma note, že postane, ostane tako, kot mora biti. V bistvu je, pardon, še to, dejansko je idealno zdravilo, kot je personalizirano zdravilo. V realnosti je to teorično idealno zdravilo, ker dejansko ti uniči za vsakega lahko pacienta, da se naredi svoje zdravilo, se samo ti spozdravljenje to naprej. Seveda, k temu prive pa dodatni strošek, če ga uporabljamo kot personalizirano zdravilo.

04:01 Zara Bunc: Torej, doktorirali ste na področju GNP-proizvodnje, plazmidne DNA in bakterijofagov. Vas fagi zanimajo torej že dolgo, ali kako ste prišli do te teme doktorata in kako je ta izkušnja vplivala na vašo nadaljno karjero?

04:13 dr. Frenk Smrekar: Ja, bakterijofagi so prišli do te teme preko doktorata. Jaz sem v sklopu doktorata, moja nalega je proizvodna plazmidne DNA in bakterijofagi v GNP in v tem primeru delal sem pri BSE Prešnosti s Artorios. Oni proizvajajo kromatografske masivice, praktično filtre in se uporabljajo za čiščenje različnih biomolekelj, tudi humanih versov. Takrat še ni bilo bakterijofagi v toliko poznanih. In pri tem, ali testiraš materjal in ga razviješ z humanimi versiji, je precej dražji proces, ker je delo z njimi precej teže. In v bistvu moja doktorsko delo je bilo, da uporabljam bakterijofagi kot modelni sistem, kar je precej lažje in ostalnejše za testiranje. In tekom teh analiz, to bom sploh ne z nobenim, z bakterijofagno terapijo povezano, ampak tekom analize literature sem pač jaz takrat naredil, da se ponovno oživlja ta bakterijofagna terapija. In tako se je začelo in potem, kjer je bila separation delala samo na čiščenju tega, se je pač samo opazil, da obstaja niša, da nekdo pa tuji potrebuje celotno servis kot gojeni. In tako se je vse skupaj začelo.

05:25 Zara Bunc: Danes se veliko raziskovalce po doktoratu odloči za industrijsko pod. Poglej se za to, ker želijo že predobiti občutek, da njihove odkritje dosežejo prakso ali pa tudi posem zaradi finančnih razlogov. Kaj pa je bil glavni razlog, da ste se vi odločili za prehod iz neke bolj akademske poti v start-up svet in industrijo?

05:42 dr. Frenk Smrekar: Vsak ima svoje želje, zato imamo veliko študentov pri nas in vsak mu pravim, da si mora najti, kaj njega veseli. Jaz kljub temu, da mi je akademija sančena. Mi je bilo vzmeraj bolj pri srcu, večji izve, ampak to je zopet samo za me, da preizkušiš določeno znanje ali pa poskušaš uporabiti znanje na industrijskem nivoju. V bistvu lahko na ta način zelo praktično spremeniš, izboljšaš življenje, spremeniš nekomu te stvarine. Na ta način je bil moj pot.

06:18 Zara Bunc: Kako pa se pa v vaših izkušnjah razlikuje način razmišljanja znanstvenika od načina razmišljanja direktorja biotehnološkega podjetja?

06:25 dr. Frenk Smrekar: Precej. Znanstvenik in je prav, mu je prioritetno, da je radoveden, da se cel čas sprašuje, da cel čas išče vprašanja, seveda tudi rešitve in je mogoče malo menj pod pritiskom časa in financ. Razumemo se, so tudi projekti in določene stvari ali opisanje člana komiteten, kot direktor biotehnološkega podjetja pa je tudi mora biti del znanosti in zato še zmeraj verjamem, da kot biotehnologija in inženjerstvo je dobro, da direktor ali pa nekdo razume znanost, ker ko mi planiramo stvari naprej, je težko planirati, če ne poznaš znanost, če ne poznaš in ne razumeš rizika. Pri vodene podjetje pa še ogromno ostali stvari, prodajenje, spek, vodjenje, ekipe, vsega na celo, zabavno.

07:26 Zara Bunc: Torej, leta 2016 ste v Ljubljani ustanovili biotehnološko podjetje AFRAL. Se lahko vrnete v tisti trenutek in opišete, kaj je bil tisti ključni trigger, ko ste se odločili za podjetniško pot?

07:36 dr. Frenk Smrekar: Ja, v bistvu je bil izziv. Zakaj pa ne? V bistvu je bil izziv, še preden sem ustanovil podjetje, sem še delal v podjetju ROŠ, kar je multinacionalka in delal sem v Sloveniji, nabolj na prodajenem delu in moram priznati, da so bili pogoji dela in sodelavci in podjetje, super. Tako da iz tega stvari, če ni, da bi mi nekaj prisilo, da je, ampak mi je bil izziv, da sem še iz tega comfort zona poskusil nekaj in se mi je zdi, da lahko ti je na koncu življenja žal samo, če nekaj nisi sprobil, ne pa, če si sprobil, pa ti je ne uspel. To je kar driving force zameno.

08:16 Zara Bunc: Kako težko pa je bilo ustanoviti biotehnološki start-up v Sloveniji pred več kot desetletjem, ko fagnoterapija še ni bila trend?

08:23 dr. Frenk Smrekar: Zelo, nočem koga z manjševet motivacij, ampak ja, danes je kljub vsemu lažje, pa pred nami je bilo seveda še teže, ampak ja, bi bil res izziv. Mislim, mi smo v bistvu začeli že kot samo biotehnologija, pa če takrat ste rekli, da so bakterijofagi, niso bili poznani, mi smo hodilo koli, da bi našelnik venture capital in ko smo rekli bakterijofagi in so rekli, kaj je to in potem, ali imamo tržno analizo, seveda nismo imeli tržno analize, ker če bi nemeli tržno analizo, bi bili že prepozni, ker bi že nekdo na tem delo. Tak da, nismo bili uspešniki. Zopet, zelo enostavno, da greš v kaj novega, rabeš imeti investitelja pa koli, ki so pripravljeni večjega rizika. Da vzamiš večji rizik, kaj imaš venture capital, ki lahko vzami, tega okolja v Sloveniji ni bilo, zdaj določeno je, za biotehnologijo mogoče še zmeraj menj, ampak ja, zdaj v Ameriki je bilo to precej laže z tega stališča. Ja, mi smo pač začeli, takrat je bil še leto 2011, to je bilo po finančni krizi, zdaj, vem, da sem to zgodbo že veliko razpovedal, ampak pustimo to, da nismo pal mogli denarje dobiti, oziroma zato, da smo po te zgodbi, ko ti nekdo da od znancov, ki ti verjame, da si dost nor, da boš pač probil vse, kar bo šlo, če bo bo, če ne, in potem so sodelal sem, ker je še zmeri sodelavec Žiga, smo v bistvu iskali laboratorijske prostore. To je bilo še v onem času, ker je bila kriza, takrat je bilo veliko prostih poslovnih prostorov, in ko smo šli v okolj, pa so rekeli, ja, imamo, imamo, pa upostanje hiše je proste, takrat smo me že to težave najti, takrat smo potem našli nekje eno 40 kvadratno veliko pisarno in smo potem sodelali, so samo dva laboratorij zgradila iz nič, on je moj strast, on je sem bil samo pomočje vode, elektrika, opremo smo naročili s ali babe oziroma na ta način, tako da je bil res garažen začetek.

10:28 Zara Bunc: Kaj je pa bila prvotna vizija podjetja? Što bi se že v začetku želeli graditi neko globalno biotehnološko podjetje? Ali je bila ideja bolj postopna?

10:35 dr. Frenk Smrekar: Ne, ja, že v začetku je bila globalna ravno zdaj, ker niti takrat še zdaj ne imamo nobene, načelimo nobene prodaje v Sloveniji, tako da je edina opcija, da gremo globalno.

10:46 Zara Bunc: Koliko pa je bilo potem dejansko na začetku prisotnega tveganja, tudi tako osebno, mislim, finančno so že omenjali, profesionalno, poleg kolega, ki ste ga že omenjali, ali to so bili vaši prvi sodelavci in kako ste gradili začetno ekipo?

10:57 dr. Frenk Smrekar: Ja, v bistvu, ja, je bil prvi sodelac, pa je v bistvu še žena moja, ki je tudi začela, tako da je rizik je bil ogromen, si na začetku, je studi družina na začetku, so še otroci in vse, so posila tudi za tem, tako da, ja, ko ti pravi včasih, da potrebuješ, mislim, da vbajo te kašne dve leti, da imaš denare, da lahko narediš bariturno zmesto, vse je nikaj, da preživiš, mi tega nismo merni, smo imeli eno leto, you fly or die, tako da, ja, riziko je bil velik, napetnosti so bile velike, na srečo nam je uspel, veliko treba, da je neki srečezmer, je raba šmet, ampak, ja, je izjiv.

11:35 Zara Bunc: Ste iz tega vidi, kaj, v prvih letih dvomilijo odločitev za podjetniško pot?

11:39 dr. Frenk Smrekar: Ne, to je to, da bi dvomo, da bi imelo žalost, ne, seveda je, se pa velikrat vprašaš, ali bomo zvozili oziroma, ali nam uspeli, ali ne. Drugače pa ne pa izkušam. Je pa res, se mi zdi, da je pomembno, saj, mogoče za me, bilo to razumevanje, da mogoče se mi zdi, da v Sloveniji je velikrat Če se nekaj lotiš in če ti ne uspe, potem je pa konec in te ljudje je zdaj obsvoje za kaj. Mi je bolj všeč, če meriš, kar gleda ali pa zahodnji, ko je prav, da probaš, če ti ne uspe, you learn something. Seveda ne smeš ponavljati istih napak, ampak če greš s tem, da sam sebe ne obsvoješ, da tudi če ti ne uspe, če si naril vse, kar si mogel še danes, če nam jutri in uspe, če smo narili vse, kar smo naredili, je to to, da mogoče sam si rešiš s te omitve, ker mogoče v Sloveniji so še eno z mlajšo generacijo, kot je vaše, je tega mnogo, kar me zelo veseli.

12:37 Zara Bunc: Zdaj na tem isku se vprašam, zakaj ste se plju po globalnim ambicijam potem odločili, da podjetje ostane v Sloveniji in ga niste prinesli mogoče kakšno drugo biotehnološko središče, kot je Bazel, Boston, London?

12:48 dr. Frenk Smrekar: Spet okolječin, bolj osebnih okolječinih. Želel sem se, zanimala bi me Amerika. Vse me vželje, ampak zaradi osebnih stvari smo potem tukaj začeli in smo tukaj ostali. Ampak ja, zagotovo bi bilo v Ameriki predvseh hitrejš, pa drugač, so pač plusi in minusi. Ampak ja, če bi samo iz poslovnega stelišča gledal, pa zagotovo make sense, nekje druge, ali pa UK.

13:12 Zara Bunc: Tudi v tem času?

13:13 dr. Frenk Smrekar: Tudi v tem času, zagotovo. Se je pa trudi potrebno zavedati, da veš, v čem so okvare. Zdaj, naš del je, mi smo proizvajalce ponaročilo, vsi idemo v contract manufacturing organization, da bi kar, kar pomeni, da nudimo storitev. To pomeni, da mi naredimo storitev in potem naplačimo in potem gremo naprej. Da bi mi sami zdravilo razvilje, to je neprestavljivo z naše striče. Sploh ta začetna faza, kot so zdravila faza ena, faza dva, v bistvu še krkadela samo faza tri, pa če še bi štiri. Kar pomeni, da mi kar lahko gremo se, je v bistvu ta contract manufacturing. Z tega contract manufacturinga smo pa trenutno ne smo tako v slabem položaju, ker smo v Sloveniji, kjer je v bistvu vsej, tudi, mislim, na Varti sem dosel, so tukaj veliko zgradi ravno za ta balans, da lahko, da dešavzmeri kvaliteta življenja je dobra, znanje za poslednjih je in ta mogoče stroški so malo, saj za sedaj so, recimo, nižji, kot bili v Nemčiji ali pa v Franciji, tako da en ta balans je tudi OK, ker zdaj, če bi šli, vse vedno, če greš v Ameriko, so različne države in so ene, ki so super zgodite in gradijo, da bi šli v London ali pa to, pa ne gre s takimi aktivnostmi, no, kakšen je drugače.

14:32 Zara Bunc: Kako se v bistvu vloga CDMO razlikuje od start-upov, ki so ukvarjale z razvojem ali velikih farmacijalskih podjetij, ki imajo hkrati razvoj in proizvodnjo, torej?

14:40 dr. Frenk Smrekar: Ja, predvsej, mislim, za, če se start-up ukvarja samo z razvojem, je logično, da običajam se, da če govorimo tukaj ne kontrakt research, ampak samo research, da razvije svoje molekule, recimo, ali svoj produkt, v bistvu, on je rabi investitorski denar in rabiš ti razviti in dosežiš določene milestone, da prišli tam, ampak v tisti, to pomeni, da ne si ti, ne možeš pokazati, da si tržno sustainable, ne, ker pa ti vlagaš cel čas, ne, in to imamo v naši strani, kaj so, recimo, podjetje, ki imajo, ki sami razvijajo, pa pridobijo razvoje denarcev v čas. V našem primeru, in so določeni plusi in minusi tega, ne, v našem primeru je, da se sedemo, pa tega nijamo, ampak to pomeni, da moramo pa vsakič da preživimo, ne, moramo zaslužiti in vsak mesec moramo dokazati, da smo dovolj naredili, da smo dovolj učinkovito naredili in je ta cikelj malo drugačen. Smo pa, nam je pa poznan ti zdel, kar večina naših partnerjev pač to dela. Če si, pomeni, v večji firmi, ne, ki razvijajo zdravilo, tam je pač velika konstrukcija, pa mogoče zopet plus in minusi malo drugač, razumej, ker si pa mogoče malo, zagotovo si menj doimljiv tudi do fejla, če je določno zdravilo, kar se pač podjetjev odloči pa mogoče za en drug program, mi smo imeli takaj primer z našimi partnerji, je pa mogoče, si pa menj, menj lahko vplivaš, jaz mislim, da na razvoj, ko v denar manjšem podjetju, ker si lahko, je huge impact, pa huge lahko, spremem, meni se zdi to za mlade the best, ker imaš lahko ta vpliv na to, no.

16:14 Zara Bunc: A v tem smislu bi priprej poročali nekemu mlademu študentu, da ga radi delati v kakšnem manjšem podjetju, kaj kar v big pharma podjetje?

09:84 dr. Frenk Smrekar: Dobro vprašanje, sezmer je diplomatsko izugnen temu vprašanje, ker smo različni ljudje. Eni imajo radi strukturo in imajo radi večji sistem. Men je, ne znam, mi je bolj všeč manjši sistem in se lažje z energijo dokažeš. V manjšem, rečeš, to so mi, jaz sem še sezmer vesel, mi smo to naredili, mi kot Jafral smo bili vključeni neken, smo na evropskem nivoju ali pa smo, ne, smo mi naredili specifikacije, prve, ki so bile in so zdaj clinical trial, ki se uporabljajo po celem svetu. Mogoče se lahko lažje poistovetiš z ciljem, ker veš, da je manjša skupina dnes to dosegle, kot če si pa zopet nad Slavga v enem večjem kolektivu. Ampak sebram, te imajo pač druge. Vsak mora najti, kar ima ustrezan bolj.

17:14 Zara Bunc: Bodi se občutek, da imaš kot posane z njih večji uporab.

17:17 dr. Frenk Smrekar: Tako, tako in dejansko imaš, dejansko imaš, ker tukaj se lahko imamo eno osebo, ki bo rekla, ok, ti si združen v to, ne. Če si pač del 30 ljudi, ne, ne boš mogoče to upljevati. Statično boš mogoče to upljevati. Je več na tebi in boš rekel, lahko je to, je pa svet tudi večji prešork, kaj pa če rečeš, da so mi zepa, koliko dolh hoče prozeti odgovornost in potem to, ja.

17:34 Zara Bunc: Po gostovsko ti podarjate, da tudi najboljše zdravilo nima vrednosti, če ga ne znamo ustrezno proizvesti? V vašem podjetju zato ne proizvajate telefagov kot neki znanstvenih konceptov, ampak jih industrializirate, pretvarjate kompleksne biološke viruse v standardizirane, gampo skladne terapevske produkte. Zakaj GEMB je proizvodnja tako ključna prelovnica za prehod iz nekega akademskega v laboratorija, v klinične študije in regulirane trge?

17:56 dr. Frenk Smrekar: Ja, ta GEMB je zelo lepo običan. Lahko imaš najboljši produkt, čega ne znaš, ne moreš varno proizvesti. Ti nič ne pomaga, če ga ne znaš, proizvesti je stabilen, ti nič ne pomaga, če ga znaš narediti, pa je cenovno, ni ugodno, ti so opet ni zelo lep primer. Recimo, nekdo je znaš, zdaj imam rekel, zdravilo za raka. Imamo mogoče igenska terapija, lep primer, ko je mogoče na pol putine, super, zdravilo je, ali pa karti, tehnologija. Zdravilo obstaja, rešitev v znavnosti obstaja, vendar pri trenutnem procesu, pri trenutnih manefekčnikah, kajko zahtevah, bi bilo težko, da bi se vsi pribivalci privoščili za dva milijona zdravila, zdravilo pa tam je. Potem je karti, tehnologija, oziroma, kjer ne moreš ti proizvesti, pa čaka zdravilo na policiji. Če želiš, ampak je prav, da vsako zdravilo v začetnji fazi tudi ražne. Zdaj sam ali ga ti lahko poenostaviš in rečeš, zdaj pa mogočemo tudi ostalim, ki mogoče, ja, si ga sami ne more privočati, pa pa mogoče. To je v bistvu ta preskok, ki je za vsak produkt istino. Vsaj za računalnik je isto, včasih se ga lahko samo nekdo privočal, zdaj pa cena toliko je zrastla, zdaj pa lahko vsak ustvarja doma na domu. In to je ta. Včasih znanostni govori, da je manufacturing proizvodna ni toliko privlačna, ravno zato, ker je to samo poneljujoča se dejavnost, ampak seveda sem subjektivni, ker na tem delam, ampak se mi zdi, da lahko pa za pacjenta ali pa za uporabnika naredi pa veliko spremembov, ravno to omogoči, ali se to lahko ljudje privočajo ali pa ne. Je pa kot zmerja pravim, proizvodna je samo en izmed delčkov v celem pasu.

19:44 Zara Bunc: Razen v humani medicini se bakterijofagi vse pogosteje omenjajo tudi v okviru pristopa eno zdravje, One Health, kot naprimer alternativa antibiotikov pri zdravljanju živine, v prehranski industriji in tako naprej.

20:09 dr. Frenk Smrekar: Ja, je lahko na vsakneh zmeh teh segmentov, pa mogoče mi velikrat ali pa v začetku smo slišali komentar, da sej, če zdaj antibiotike upeljemo, bomo na istem, če bakteriofagi upeljemo, bomo na istem kot z antibiotiki, prijejo do rezistence in bomo zopet na istem. V bistvu ni čisto tako in zato se mi zdi, iz tega se riša, da so bakteriofagi dobri, ker je ironično, da je bakterija celo lahko prej naredi rezistenco na bakteriofag, ampak kaj je kritično je pa v bilogiji, da pa ta cikl se cel čas balansira, da bomo mi nov antibiotik znašeli, potem traja leta in leta, da pa ti nov bakteriofag iznajdeš in bo to živonarava, tega samo challenge-aš. Zagaj to povedam, ker recimo, če mi in zdaj imamo antibiotike, ki jih lahko porabiš v humani in pa je v prva linija, druga, tretja, četvrta, nočeš jih, ta bolj še prišparaš. Zato ni zdravo pa tudi ni zaželjeno, če bi izdaj antibiotiko porabili tudi v food industriji, ko so včasih ali pa to, v bistvu potem prije zelo hitro do rezistenci in na ljudih pri bolesnih ne bo več delovalo. Pri bakteriofagi je pa to lahko lažji način, ker ti lahko bakteriofagi res zelo hitro in taze, ki deluje, najdeš. In je na vseh teh stvarih, kot so to menil One Health, pa se agrikultura, food, prehranska, veterina, po so crah uporablja, pomemben je, da je platforma narejena, da je potrjena stališča regulative, pa seveda, ker je pomemben dejavnik, pa je, da je tudi ekonomsko očinkovito. Ker je pa mogoče v tej fazi še za kašnjo agrikulturo, mi je pa pomembno, da se proizvodna toliko poceni, da je to ekonomsko vzročno.

21:55 Zara Bunc: Koliko pa potem v praksi izgleda sam proizvod bakteriofaga za naročnika od izbire gostitelja, genomske karakterizacije, odstranjevanja virulenčnih ali rezistenčnih genov, potem pa tudi dočiščenja in skaliranja procesa?

22:07 dr. Frenk Smrekar: V praksi je, če začnemo, recimo imamo bakterijo, ki je patogen, za katero iščemo, mi, če bi šli čist v začetku, pa kjer smo tudi mi življi, se gre potem v vode, v reke, v odpadne vode, da je čistilna pravila, so zelo dobre. V zamen naravni vzorc vode se potem pomočno skoncentrera, tako da se samo zadrži bakteriofage. Potem pa se te bakteriofage pravično gledano v mikrobiloškem laboratoriju, preveri na bakteriji ali kak del in v bistvu pravično se naredi pika, analizira in potem ta bakteriofag se naredi na tako količino, najprej to še zmeri mala skala, da se lahko sekvencijera in ko se pri sekvenciji tako stvarnil, se potem analizira virulenčni faktori, glizogenost, manj tibiotske rezistence na bakteriofagi in tudi na bakteriji, na proizvodnem organizmu. Tudi to je pomembna sveda. Ko se določi, da se oba bakteriofagi imajo v gostitelj okej za izdelavo, se potem je proizvodna zelo podobna kot predvsem regulativno podobna kot regulanti protieni ali predvsem ena, ker je v bistvu bakterijske celici, to omeni, da imamo bioreaktor, da v bioreaktorju, da proizvedeš bakteriofag, moraš najprej nacepiti ali pokužiti nekaj časa bakterije, to omeni, da imaš gostiteljski organizem v dovolj velike količine, se doda bakteriofag, se bakteriofag namnoži, potem se različni metodami čiščenja, ki so zelo podobne kot za čiščenje humanih virusov, kromatografija, filtracija, proizvede dovolj čist produkt. Različna aplikacija, indikacija, ima različno zahtevan čist produkt. Pravišno na konc pa zgleda, da za humano uporabo so lahko vijale tekočini, kot je, kot imamo kakšno cepiva, ki je tazga, za agrikulturo je lahko 10 litrsko tekočine, kar pa imamo tudi naprej je pa še, da je v bistvu v prahu, da se liofilizira, pa spreje, spreje dry in suši, tudi na ta način. Proteklosti so fakt čisteri z ultracentrifugiranjem v cezije, ventloridu, kar je v bistvu počas.

24:12 Zara Bunc: točko skalabilno in toksično, je v pravilu porabila monolitno kromatografijo, a mi pa tudi brez celične sisteme. Kako ti tehnološki preboji pomagajo premustiti tisto dolino smrti med laboratorijskim odkritjem in klinično uporabo po svetu?

24:24 dr. Frenk Smrekar: Ja, te stvari so res pomembne. To je ta sprememba, ali kakšne metode so uporabljale za čiščenje in ali skalabilno, ali ekonomsko upravičeno, in naravno tako se to imeje, če je centrifugirane, pa to lahko imamo tudi najboljši bakterij, fagel, pa najboljše zdravilo. To ni izvedljivo na večji skali in lahko tudi so mogoče, ker obstajajo cezije, okljuditev s jarmodeločnimi osnovi, ki jih uporabljaš, niso uporabljanih o manje uporabi, tako da te nove tehnologije so ključ in mogoče je tudi vprašanje, odgovor del na to, ker so opet vsaka stvar, jako bakterifagi so poznani že več kot 100 let in vsak, kaj uporabljaš več, ok, če so naravni, pa so že poznani, zakaj pa jih niso že prej uporabili, zakaj pa zdaj pa so že začeli. In ena stvar je tudi ta, da včasih ni bilo tehnologije, ki bi omogočile kot prvo poznavanje, kot je, da lahko imamo sequencing, da imamo elektronski mežoskop, to imajo poznani tehnologije ali pa bakterifago. Drugo je pa način čiščenja, pa da je to, da lahko naredimo v sklopu GMP-i ali pa na večji skalino in potem ekonomsko pravičeno.

25:22 Zara Bunc: Danes biotehnologija vse bolj vključuje tudi umetne inteligencov in napredno bioinformatiko. Ali pri odkrivanju, selekciji ali inčertovanju novih bakteriofag, uporabljate tudi EI pristope?

25:32 dr. Frenk Smrekar: Delno tudi že EI. Je pomembno tudi eno, če je eno je za selekcijo pa razumevanje. Jaz mislim, da na tem delu bo naslednjih letih velik narenga. Pa mogoče eno je za selekcijo, predvsem pa je za razumevanje delovanja. Zdaj, če damo primerjavo za antibiotike, nekaj mala molekula in 70 let pa še zmeraj odkrivajo, na kak način se točno antibiotika ter dela. Bakterifag je res kompleksen organizem. Kdaj se pripne, kako se pripne, za kaj včasih se poduje več. Tle je še ogromno stvari in z EI zagotovo bomo to lahko vsi skupaj na celem področju pospeše.

26:13 Zara Bunc: Vidite prihodnost predvsem v naravnih fagih ali tudi v genjsko inženiranih fagih naslednje generacije, morda celost CRISPR sistemi za natančno urejanje mikrobiome?

26:21 dr. Frenk Smrekar: Jaz mislim, da je zdaj prostor za oboje. Mi za večino naših partnerjev imamo podpisan pogodbo za zaupnosti, tako da ne smemo razkrivi, za koga prezivam. Lahko pa glehkostominir CRISPR. Prezivajamo za eno dansko podjetje s Niper Bio, oni imajo točno to tehnologijo z CRISPR, tako da mi za njih prezivajamo GMO fage in zopet za določene stvari je lahko delavansko dodana vrednost. Mislim, da za vse te stvari lahko vse vmestimo in antibiotiki, naravne bakterijofage, kakšen način, ali bolj personalizirane, ali za GMO, so različne aplikacije, ki bodo smiselne in ki bodo tudi ekonomsko pravične.

27:10 Zara Bunc: Ko pa vidite prihodnost bakterijofago v naslednjih desetih do dvajsetih letih, ali lahko res postanejo standardna terapija v post-antibiotični dobi?

27:19 dr. Frenk Smrekar: Mislim, mislim, da da, no. Maja sešanje, ne, ne, seveda. Na tem potročju smo zdaj, mislim, da že 15 let, zavedamo se, da grejo stvari. Smo bili bolj entuziasti na začetku, pa je, da bo šlo razvoj zelo hiter, s časoma, ne da si pesimičen, ampak gotoviš, da moraš biti potrpežljiv, lepša beseda, da stvari grejo počasneje in tudi staliče, pa ne samo na bakterifagah, tudi na ostalih bioloških razvojih. Ja, in genjska terapija, LBP. Ampak in seveda je ključno, da pride uspešno vse v bakterifahih, da bi podjetje kažno naredilo uspešno v fazo, klinično v fazo 3. V zadnjem času se veliko stvari na tem dogaja, tako da jaz seveda upam, da bo postalo, no.

27:50 Zara Bunc: Kak dobiti pročerji mladim raziskovalcem, ki razmišljajo o ustanovitvi biotehnološkega startupa? Je pomembnejša znanstvena odličnost, razumevanje regulative, sposobnost zgradnje ekipe ali ustrajnost?

27:58 dr. Frenk Smrekar: Dobro, ustrajnost je vse, vse je pomembna. Vse, kaj ste rekli. Brez nič, tudi tudi če si ustrajen, pa če ne imaš znanstveno odličnosti, ti nič na jo ne pomaga. Ja, je pa zelo pomembna, mislim, zelo velikrat naše stvari primerjam športom. In te, ki pravi včasih, da športnik, da določen procent je talent, ampak veliko več je pa potem ustrajnost. Je zelo pomembna ustrajnost, odprtost, da se zaveješ, ker te, ki ste na začetku vršali, še veliko stvari moraš različnih delati. Niso neke specializacije. Možeš biti odprt in zagotovo niste v vseh področjih ekspert. Ga ni, mislim, da. In zato možeš biti se obdajati s pravimi ljudmi in biti odprt in vsi morajo biti fair, da imajo skupen cilj. In prije naprej najboljše ideje.

28:49 Zara Bunc: Zdaj pa še za konec. Če bi danes znova začeli, naj pregradili tehnologijo, proizvodnjo, ali bi se najprej soredočili na dobro ekipo?

28:55 dr. Frenk Smrekar: Pa verjeten dobro pošljanje. Mogoče celo na dobro ekipo. Mislim, da, ko poslušaš recimo tele venture capitalist, vegan kapital, v katere podjetje vložijo, zelo pogosto rečem, da ne vložijo tehnologijo, ampak v ekipo. Ker taka prava ideja je ogromna. Difficult part je, teži gdje bi to izpeljati. In da to izpelješ, v bistvu rabaš dobro ekipo. In sem pripričan, da tudi, če tehnologija, res ne možeš naprej vedeti, ali tehnologija, ali ne, drgače bi želel to narediti. Ampak, če imaš pa ekipo, je čist pošteno, da najdejo drug del in najdejo druga ideja in se mi zdi to kar ključno.

29:35 Zara Bunc: Doktor Smrekar, iskrena hvala za vaš čas in za zelo odprtu pogled v podjetniško pot. Danes smo slišali, kako lokoznanstvena ideja preraste v podjetje in kako zahtevna je pot od doktorskega raziskovanja do GMP proizvodnje in globalnih partnerstev. Doteknili smo se tveganja, odgovornosti, regulative, gradnje ekipe, pa tudi vizije in poguma, ki sta potrebna, da znanje iz laboratorija prenesemo v realni svet. Dragi poslušalci, hvala, ker ste bili z nami in hvala ASEFu, da lahko ustvarjamo ta podcast. Se slišimo v naslednji epizodi ASEF podcasta.