Episode 5: Nathan Price on scientific wellness and a Mojito

Nathan Price, currently on leave from the Institute for Systems Biology in Seattle and Chief Scientific Officer at Thorne HealthTech, talks to JC and Andy about his data-driven approach to understanding health and predicting personal trajectories into disease as we age.

03:24 What is scientific wellness?
06:53 Correlates of scientific wellness
15:45. Generating hypotheses
18:40 Multimodal over unimodal data
22:04. Biomarkers and individual disease trajectories
28:00 How to intervene to maintain wellness?
30:01 A new era for supplements?
32:26 Single interventions versus combinations
37:59 Racial background and lifestyle
41:00 Digital twins, trial design and recruitment
43:30 Mocktails and mojitos

The Mojito
10–12 mint leaves and mint sprig 
1 Oz simple syrup (50% sugar solution)
2 Oz white rum 
0.75 Oz freshly squeezed lime juice. 
~1–2 Oz club soda

DIRECTIONS: Place the mint leaves in a shaker tin, add the syrup and gently muddle the leaves 10–12 times. Add the rum and freshly squeezed lime juice. Shake over ice for 15 seconds and double strain over fresh ice into a Collins glass. Top up with the club soda and mix gently. Slap a mint sprig to release the aromatic oils and add it as garnish. 

Sources mentioned in the podcast
The supposed Native American 'diabetes gene'. Newman, AS. Peace Rev. 12, 517-524 (2010)

Todd Rose. The End of Average (HarperCollins, 2016).

Can a biologist fix a radio? Lazebnik, Y. Cancer Cell 2, 172-182 (2002) https://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108(02)00133-2.pdf

Lancet Commission on risk factors for dementia: Livingston, G et al. Lancet 396, 413-446 (2020) https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)30367-6/fulltext

Precision Medicine Approaches for Developing Combination Therapies for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease (AD) and AD-Related Dementia, National Institute of Aging, December 4-5, 2023.

Khullar, D How to die in good health. New Yorker (April 15, 2024)

The Mixer music “Pour Me Another” courtesy of Smooth Moves! 

Transcript

03:24 What is scientific wellness?
06:53 Correlates of scientific wellness
15:45. Generating hypotheses
18:40 Multimodal over unimodal data
22:04. Biomarkers and individual disease trajectories
28:00 How to intervene to maintain wellness?
30:01 A new era for supplements?
32:26 Single interventions versus combinations
37:59 Racial background and lifestyle
41:00 Digital twins, trial design and recruitment
43:30 Mocktails and mojitos

Andy Marshall: Welcome, my name is Andy Marshall. This is the mixer. I'm back with my chum and partner in crime Juan Carlos Lopez.

Juan-Carlos Lopez: Andy, it's very nice to be here. Who are we talking to today?

Andy: So we're talking to Nathan Price. Nathan was faculty at the University of Washington and then associate director at the Institute of Systems Biology in Seattle. He also co-founded a company called Arivale with Lee Hood, which focused on the concept of scientific wellness and we'll be hearing a lot more about that in the conversation. But most  recently,  he  moved  to  Thorne  HealthTech,  which  is  a  dietary  supplements  company  as  their  Chief  Scientific  Officer.  

JC: I'm  really  looking  forward  to  this  conversation  because  health  and  preserving  health  is  something  that  we  seldom  talk  about in the podcast. We normally talk to people who are trying to cure disease by identifying new targets, new pathways, new therapeutics. Talking about preserving health is unusual and I like Nathan in particular because his approach is very data-driven. Wellness is something that is very trendy. There are a lot of people out there who claim to have profound insights about this, but they are not as rigorous as Nathan has been with his models and with his digital twins and all the different things we're going to be hearing about.

Andy: Yeah, I think this is what is most exciting about Nathan's approach to thinking about interventions, whether they're lifestyle interventions or dietary supplements. Yeah, as we know, the dietary supplement industry isn't really renowned for its rigor. So I'm really looking forward to talking to Nathan and hearing more about his approach. So let’s get going

JC: Let’s do it.

Andy: So,  welcome,  Nathan,  great  to  see you  on  the  show.  We  really  wanted  to  have  a  chat  with  you  today  because  we've  been  following  your  work  over  the  years.  You've  been  a  big  proponent  of  this  idea  of  a  data-driven  approach  to  understand  the  progression  of  disease  and  also  thinking  about  how  that  path  leads  to  disease  over  time.  Over  the  years,  you've  focused  on  how  you  could  take  advantage  of  some  of  the  kind  of  new  technologies RNA  and DNA  sequencing  protein  and  metabolite  profiling  deep  phenotyping , all  of  this  good  stuff, and  see  how  that  could  be  applied  to  build  models  to  predict  that  progression  to  disease. So  you've  thought  more  than  anybody  else  in  terms  of  how  you  put  these  concepts  into  to  motion  and  last  year  you  put  out  a  book,  the  Age  of  Scientific  Wellness,  together  with  Lee  Hood,  which  I  think  caused  quite  a  stir.  So  perhaps  a  place  we  could  start  is  by  asking  you  to  define  what  you  mean  by  scientific  wellness  and  how  you  came  to  think  about  health  and  disease  in  that  way.

03:24 What is scientific wellness?

Nathan: Yeah,  happy  to  do  it  and  great  to  be  with  you,  Andy  and  JC.  The  concept  of  scientific  wellness.  was  basically  just  the  notion  that  in  traditional  approaches  to  health  and  disease,  and  this  is  both  in  the healthcare  system  as  well  as  in  the  research  enterprise,  we  tend  to  think  a  lot  about  late -stage  illness.  What  are  your  symptoms?  You  get  a  diagnosis,  you  get  a  drug,  and  we've  set  up  all  of  our  enterprises,  like  the  National  Institutes  of  Health,  right,  or  a  series  of  different  disease  institutes,  and  we  focus  with  them.  the  context  of  R01s  or  different  things  that  we're  writing,  typically  on  late-stage  disease,  it  may  be  an  easier  p-value,  things  line  up  and  so  forth.  So  we  have  this  kind  of  traditional  model.  

So  scientific  wellness  was  the  idea  that  we're  actually  intervening  in  disease  way  too  late,  and  that  we've  set  up  the  whole  enterprise  from  start  to  finish  around  that  paradigm,  and  that  we  should  change  that.  And  so  the  idea  behind  scientific  wellness  is  that  we  wanted  to  take  this  same  level  of  rigor  that  we  have  applied  to  the  study  of  disease  and  apply  it  to  the  study  of  health.  So  when  you  start  studying  healthy  populations,  you're  now  thinking  more  about  transitions  towards  disease,  what  happens  early  rather  than  late,  and  we'll  talk  more  about  that.  And  so  it  just  starts  you  down  a  little  bit  of  a  different  path.

 And  in  fact,  right  before  the  pandemic,  I  was  on  a  panel  with  Denis  Ausiello,  who  some  people  may  know,  the  former  chairman,  at  Harvard  Medical  School.  And  he  put  this  in  a  way  that  I  really  liked  and  so  I  haven't  forgotten  it,  which  is  that  “healthcare  is  the  only  industry  that  does  not  study  its  own  gold  standard,  which  is  wellness.”  And  that[s  what  we're  really  trying  to  change.  

Andy: Yeah,  it's  really  interesting,  I  think.  And  it's  also  something  that  we  can  explore  in  detail  over  the  course  of  the  conversation  is  the  way  in  which  everything  in  the  research  industry  enterprise  is  focused  around  disease.  It's  the  National  Institute  of  Health , and  yet  it's  organized  around  disease.   

Nathan: And  I  think  that  ends  up  being  pretty  interesting  because  health  can  be  amorphous,  wellness  can  be  amorphous. We  actually  debated  a  lot  about  even  the  term  wellness.  The  term  wellness  kind  of  had  a  negative  connotation  to  it  and  in  kind  of  interesting  ways.  in  the  scientific  community.  But  one  example  of  what  this  means  in  terms  of  focus  on  disease, there  was  a  study  that  was  done  on  the  genetics  of  a  Native  American  tribe  that  was  in  the  areas  kind  of  around  Seattle.  And  the  paper  gets  into  how  they  have  ‘diabetes  genes’.  Now,  of  course,  they  don't  actually  have  ‘diabetes  genes’.  They  have  genes  that  are  really  well  adapted  to  their  long -time  natural  way  of  life  that  are  maladapted  to  a  modern  lifestyle,  which  of  course  does  have  the  product  that  they  get  diabetes  at  these  higher  rates.  

Well,  and  I'll  say  one  other  thing,  which  is  the  way  that  the  genome  was  really  sold  to  the  public  to  me  was  really  wrong.  You  know,  this  is  kind  of  in  the  early  stages,  you  know,  on  through  many  years. That was  the  notion  that  because  we're  so  focused  on  disease,  we  learn  genetic  signals  related  primarily  to  disease.  So  the  genome  then  becomes  like  this  sort  of  crystal  ball  that's  gonna  tell  you  how  you're  gonna  die,  right?  And  people  used  to  say  things  like  this  all  the  time,  don't  get  your  genome  sequence,  you're  gonna  find  out  that  you  can  get  Alzheimer's,  and  there's  nothing  you  can  do.  That's  not  true,  we  can  get  into  that  later.  But  they  would,  you  know, would  talk  about  that.  So  really  though,  the  genome  is  a  book  about  your  life.  It's  about  how  your  body  operates,  and  you  should  be  able  to  learn  things  about  how  does  it  operate  optimally,  not  just  what  are  the  ways  that  it  gives  you  higher  risk  for  this,  that  and  the  other.  So  it's  a  wellness  point  of  view  instead  of  a  disease  point  of  view.  

06:53 Correlates of scientific wellness

Andy: So  could  we  talk  about  how  you  go  about  this,  what  the  process  is?  Obviously, you're  going  to  build  a  model  using  an  initial  starting  cohort  of  people  and  then  you're  going  to  build  that  out.  Talk  us  through  Nathan,  the  types  of  data  that  you  would  collect  and  where  you  would  get  it  from.  Maybe  talk  about  some  of  the  projects  that  have  set  up  kind  of  leading  up  to  now  and  kind  of  what's  the  present  status,  like  who  is  doing  this  now  and  what  are  the  main  initiatives  where  people  are  gathering  the  type  of  data  that  you  need  to  do  this?  

Nathan: Yeah,  and  it's  a  great  question  'cause  it's...  pretty  easy  to  say  something  like, well,  we  should  have  more  of  a  wellness -centric  focus  or  we  should  think  earlier,  and  that's  not  in  and  of  itself  so  novel.  What's  really  novel  is  trying  to  put  together,  as  you'd  say,  enterprises  to  dive  in  and  make  that  real  and  more  technical  and  have  some  depth  to  it. So  the  way  that  Lee  Hood  and  I  really  started  about  this  was  to  start  generating  a  lot  of  really  dense  data  on  healthy  populations.  We  did  this  first in  a  project  that  we  called  the Pioneer  100  and  we  had  a  company  called  Arivale, which  generated  a  lot  of  this  same  data. So  basically  that  led  to  a  bolus  of  data  of  the  type  I'll  mention  here  in  a  moment  on  about  5,000  people.  And  so  this  was  doing  whole  genome  sequencing  in  the  early  days, later  on  SNP chips.  This  was  about  1,200 to  1 ,400  analytes  out  of  the  blood  in  terms  of  the  metabolites  proteins,  a  bunch  of  clinical  labs  that  people  would  do,  measures  from  the  gut  microbiome. What  are  the  species  there?  In the early  days  that  was  16S RNA and  Arivale later  with  you  know  some  of  the  companies  I'll  talk  about  like  my  current  company  Thorne that  turns  into  metagenomics.  We  had  health  coaches  so  we  knew  what  people, what  their  goals  were.  They  would  check  in  on  a  regular  basis  about  what  they  were  doing  so  a  lot  of  text-based  lifestyle  information.  It's  interesting  because  a  lot  of  of  that  text -based  information  is  now  much  more  minable  because  of  large-language models (LLMs)  and  all  the  advances  now.

So  you  can  do  that  in  a  much  more  advanced  way.  I'm  sure  we'll  get  there. What  we  found  is  that,  so  you  start  putting  together  all  of  this  dense  data  on  individuals.  And  when  Lee  and  I  first  started  this  project,  it  was  interesting  because  we  got  a  lot  of  pushback  on  this.  And  a  lot  of  people  were  really  strongly  of  the  opinion  that  this  was  a  complete  waste  of  time.  I  was  kind  of  surprised  by  how  vehemently  some  people  felt  this  because  I'm  like  well  if  I'm  wasting  someone's  life,  I'm  wasting  my  life.  I  should  be  upset  about  this.  And  the  reason  for  that  was  it's  there's  not  a  case -control  design,  right?  We're  not  looking  at  disease  versus  normal,  looking  at  the  differences,  and  doing  the  things  that  we  typically  do.  And  by  the  way,  I've  done  tons  of  those  studies  as  well.  I'm  not  denigrating  that.  A  lot  of  those.  But  that's  not  what  we  were  doing  here.  So  that  leads  you  into  an  approach  then  about, well,  what  can  you  actually  learn  from  individuals  when  you're  just  monitoring  their  trajectories?  I'll  give  a  few  examples  here  just  to  get  us  going.  

So  one  example  is  that  you  can  take  genetic  risk  as  a  rubric  to  start  stratifying  people. So  initially,  when  we  started  this,  we  were  thinking  about  getting  to  100 ,000  people  right  and  following  their  trajectories  over  time,  and we’d watch  for  the  emergence  of  disease.  We,  of  course,  did  that,  but  that's  a  long  process  to  get  at  things.  And  it  occurred  to  me  as  we  were  going  through  this  in  the  early  days  that  we  didn't  have  to  wait  for  that,  because  you  could  take  these  polygenic  risk  scores  that  had  been  developed.  In  fact,  they're  radically  better  now  than  they  were  then.  We'll  talk  about  that  if  we  want.  But  basically,  you  get  these  polygenic  scores,  and  so  you  know  which  people  in  the  population  as  a  group  are  more  likely  to  transition  to many  diseases  than  others.  And  so  the  very  first  thing  you  can  do  is  just  stratify  in  these  healthy  population  all  this  dense  multiomic  data  based  on  low  risk  to  high  risk  of  these  diseases  and  see  what's  different.

So  we  did  that  for  54  different  diseases  and  conditions.  And  we  came  up  with,  it  was  on  the  order  of  750  different  correlations  between  those  diseases  and  these  analytes. Now,  this  is  very...  different  than  what  you  do  in  a  case  control  design  because  you're  analyzing  people  who  don't  have  symptoms,  so  no  one  has  symptoms  here,  but  it  leads  to  a  very  different  style  of  analysis.  So  when  I  do  a  typical  case  control,  or  any  of  us  do  a  typical  case  control  design  on  late -stage  disease,  with  omics  data,  transcriptome  or  proteome  or  metabolome  or  whatever,  you  tend  to  have  hundreds  of  differences  in  there, maybe  thousands.  And  then  you  have  to  sort  out  three  big  things.  One,  what  might  be  the  cause  of  this  disease?  What  are  downstream  consequences  of  that  cause,  the  cascade  of  other  events?  And  three,  what  are  compensatory  mechanisms,  things  that  the  body  is  doing  to  try  to  make  up  for  that  underlying  problem?  So  if  you  just  focus  on  differences,  right,  some  of  them  are  good,  right,  some  of  them  are  protective,  and  we've  gone  into  that  in  some  detail.  Now,  if  I'm  looking  upstream  in  people  that  are  asymptomatic,  I  don't  find  hundreds  of  differences.  I  find  very  small  numbers  of  differences  that  are  statistically  significant, but  they're  more  likely  to  be  enriched  for  things  that  our  early-stage  causes  or related  to  that  mechanism.  

So,  for  example,  when  we  did  this  for  coronary  artery  disease,  and  we  were  looking  at  about  400  different  proteins,  it  turns  out  there's  only  one  whose  concentration  in  the  blood  is  correlated  with  genetic  risk  for  coronary  artery  disease: PCSK9. PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)  is  the  only  one,  of  course,  anti -PCSK9,  the  biggest  blockbuster  drug  in  that  space  in  the  last  10  years.  Asthma,  similar  thing,  interleukin (IL)-33,  the  only  protein  that  is  different  in  individuals  who  are  at  high  versus  low  genetic  risk  in  our  data.  And  lo  and  behold,  we  look  that  up,  there  were  four  drug  companies  that  were  in  late  stage  clinical  trials,  targeting  IL33  as  a  potential  therapeutic  for...  asthma  and  on  and  on.

And  so,  you  know,  there  were  many  of  these  cases.  So  what  it  does  is  that  when  you  start  studying  people  who  are  basically  healthy,  but  you  have  these  genetic  rubrics  to  differentiate,  you  get  these  very  sparse,  but  at  least  to  my  eye,  very  significant  signals  that  I  would  argue  are  more  likely  to  be  related  to  the  early-stage  triggers  of  a  disease  than  trying  to  sort  it  out  once  there  are  hundreds  or  thousands  of  perturbations  downstream.  So  you  basically  let  you  see  a  movie  rather  than  a  late  snapshot.  That's  one  example.  

So  another  thing  that  we  found  in  these  data  were  that  because  you  have  the  stacks  of  multiomics,  we  looked  at  the  effect  on  statins.  So  statins  are  one  of  the  most  commonly  used  drugs.  So  we  had,  of  course,  tons  of  people  that  were  on  them.  So  we  did  an  evaluation  to  see  what  data  types  seemed  to  predict  the  efficacy  of  statins.  And  it  turns  out  that  the  data  type  that  is  really  predictive  of  the  efficacy  of  statins  is  the  microbiome.  So  we  took  the  microbiome,  this  was  joint  work  with  Sean  Gibbons, who is  this  brilliant  microbiome  researcher  at  ISB (Institute for Systems Biology, Seattle, WA) one  of  my  favorite  collaborators.  What  we  did  is  we  broke  this  down  into  four  groups,  just  unbiased  clustering,  and  then  we  evaluated  the  effective  statins. And  what  it  turned  out  was  that  for  one  of  those  groups,  the  amount  of  lowering  of  LDL  cholesterol  from  a  statin  is  double  what  it  is  for  other  people.  Now  there's  no  genetic  signal  that's  even  close  to  that  strong. 

Now  a  side  effect  of  statins  is  that  you  get  this  9%  increase  in  the  rate  of  diabetes  amongst  people  that  take  statins.  And  so  we  then  looked  at  the  microbiome  and  again  it  predicted  that  two  of  those  groups  saw  significant  increases  in  their  diabetes  markers  but  two  of  them  did  not. So  again  the  microbiome  was  predictive  not  only  of  efficacy  of  the  statin  but  also  of  whether  or  not  you  might  be  at  risk  for  transitioning  to  diabetes.  

The  point  I  want  to  make  here  in  terms  of  this  different  paradigm  is  if  I  go  down  the  traditional  route  and  I  want  to  find  out  the  effect  of  the  microbiome  on  statins, I  have  to  come  up  with  the  idea,  write  it  up,  write an  NIH  proposal,  get  rejected,  write  it  again,  get  it  accepted,  run  the  study,  recruit  the  patients,  run  the  trial,  etc.  etc.  I'm  five  years  in  by  the  time  I  have  a  chance  to  answer  that  question.  When  you've  run  a  scientific  wellness  program  where  you  just  are  gathering  data  at  this  density  all  the  time  like  we  were  with  the  company (Arivale),  I  can  know  the  basic  answer  next  week.  There  you  go  to  a  poster.  Let's  look  this  up.  Does  this  have  an  effect?  Does  it  not?  So  that  was  the  thing  that  was  really  amazing.  Once  you  start  stacking  data  really  deeply  in  this  kind  of  what  we  call  scientific  wellness  or  data-driven  wellness  approach, is  that  as  you  get  more  and  more  of  those  data,  you  can  go  back  and  ask  question  after  question,  after question, after question and  write  papers  and  studies.  

And  it  takes  a  while,  right?  You're  sorting  through  multiple  hypotheses,  you're  correcting.  You  know,  there's  a  lot  that  goes  before  you  would  publish  it,  but  you  can  get  yourself  to  answers  very  quickly.  Generating  these  large  data  sets  that  are  very  dense  to  me  is  just  an  essential  part  of  biomedicine  going  forward.

15:45. Generating hypotheses 

JC: So  how  much  of  the  approach  is  about  generating  hypotheses  as  opposed  to  testing  the  hypothesis?  Because  in  the  example  you've  given,  so  I  think  they  are  very  interesting  and  very  compelling, they  do  sound  like  they  are  hypothesis  generating  that  then  you  would  have  to  go  and  test.  Is  that  a  fair  interpretation  of  the  approach?  

Nathan: Yeah,  I  totally  agree  with  that  because  you  end  up  spinning  off  observations  at  an  incredibly  fast  level  and  you're  exactly  right.  So  if  you  wanted  to  say,  in  the  way  that  we  typically  do  it's  like  you're  gonna  stay  on  one  of  those  problems,  go  deep  and  prove  this  out,  that's  exactly  right.  So  for  example,  in  the  statin  example  I  gave,  we  find  this  really  compelling  signature.  It's  done  on  thousands  and  thousands  of  people,  so  it's  not  a  small  observation.  But  the  obvious  next  step  is,  okay,  but  let's  do  a  clinical  trial  and  say  if  we  shift  the  microbiome  in  the  direction  from  a  low -efficacy  statin  microbiome  to  a  high -efficacy  statin  microbiome, does  that  in  fact  induce  the  change  that  we  want  and  then  can  you  turn  that  into  something  like  a  reliable  therapeutic?  So  you're  exactly  right.  So  I  think  the  big  scientific  wellness  studies  are  primarily  hypothesis  generating.

Another  good  example  of  that  is  we  looked  at  people  in  Arivale cohort  who  went  on  to  lose  weight  versus  not.  And  again,  we  tested  all  of  the  different  types  of  data  to see  what  was  predictive.  Controlled  for  BMI (body-mass index),  right?  BMI  is  highly  predictive.  But,  you  know,  is  the  metabolome  predictive  once  you  control  for  BMI?  And  at  least  in  our  data,  it  wasn't.  There  was,  again,  only  one  data  type  that  was.  And  it  was  the  gene  content  of  the  microbiome.  The  correlation  was  0.3,  right?  So  you're  capturing  a fair  amount  of  variants,  you  know,  not  radically  high,  but  reasonable.  When  we  looked  at  that,  there  were  two  features  that  mattered.  One  was  how  fast  the  microbiome,  particularly  the  Bacteroides,  were  growing.  And  the  second  bigger  factor  was  that  the  gene  content  suggested  that  you  were  more  likely  to  break  complex  carbohydrates  down  into  short  chain  fatty  acids.

It  was  easier  to  lose  weight.  But  if  your  microbiome  was  preferentially  breaking  down  complex  carbohydrates  into  simple  sugars,  harder  to  lose  weight.  Now,  that's  an  observational  study,  right?  It  comes  out, makes  some  sense.  But  that  would  be  an  observation,  right?  You  wouldn't  say  like  that's  proven  and  tell  you  go  forward  and  you  do  exactly  like  I  said  You  would  say  all  right  We  got  to  set  up  a  study  I'm  gonna  start  people  at  ground  zero  or  even  just  predict  on  the  microbiome  and  watch  it  go  forward  or  else  that  so  you're  exactly  right,  It's  very  hypothesis  generating  But  the  other  element  that  I  think  is  so important  is  now  if  I'm  setting  up  a  study  I  know  that  the  microbiome  looks  to  be  a  really  important  aspect  I'm  not  gonna  spend  a  bunch  of  money  generating  the  proteome  and  the  metabolome  necessarily  because  that  wasn't  actually  predictive  in  that  sense.

So  these  really  broad  dense  studies  give  you  a  sense  of  what's  a  question  that's  likely  to  be  yes  and  what  are  the  data  types  that  you  actually  want.  It  really  lets  you,  I  could  GPS  in  on  the  study  that  you  wanna  do.

18:40 Multimodal over unimodal data

Andy: So  Nathan,  you've  given  this  example,  well,  you've  given  several  examples  that  are  really  compelling.  And  yet many  those  were  validated  using  a  different  approach.  Obviously,  polygenic  risk scores  and  genetics  is  really  established.  Many  drug  companies  have  their  own,  like  Regeneron  has  the  Genetics  Institute  and,  you  know, Amgen bought DeCode  to   generate  specifically  genomic  data.  So  there's  different  levels  of  data  that  you're  putting  on  the  this,  but  it's  kind  of  obvious  that  by  doing  this,  you  are  going  to  generate  signals  that  you  wouldn't  see  otherwise  provided.  You  can  deal  with  statistical  quandaries  of  large  data  sets.

 But  the  flip  side  of  that  is  somebody  might  say,  well,  why  do  we  have  to  spend  all  of  this  money  on  measuring  all  of  these  things?  A  lot  of  the  things  that  really  matter  most  are  in  the  plasma.  Let's  measure  the  plasma  proteome.  And  it's  clear  that,  yes,  that's  not  going  to  find  everything  that  you're  going  to  find.  But  the  question  is,  is  like,  how  much  can  you  find  by  not  going  the  whole  hog  in  the  way  that  you  are,  like  measuring  everything  and  kind  of  doing  these  much  more  kind  of  restricted  approaches, do  you  think?  

Nathan: You're  pretty  limited,  I  think.  Now,  you're  gonna  find  a  lot,  right,  for  sure.  But,  so  the  weight  loss  example  I  gave,  right,  proteome  didn't  pop  up.  When  we  looked  at  trying  to  predict  the  microbiome  diversity, it  showed  that  you  could  predict  the  diversity  of  the  microbiome  from  the  metabolome,  but  again,  not  from  the  proteome.  The  proteome  did  not  capture  it.  So  there's  definitely  been  cases  where  we  find  that,  you  know,  one  kind  of  data  can  carry  a  much  more  larger  signal.  

Now,  there  are  things  that  you'll  definitely  find  a  signal  in  all  data  types,  like  we  did  a  biological  age,  multi -omic  analysis,  and  yes,  you  can  definitely  learn  something  that's  going  to  relate  to  age  or  sex  or  disease  or  like  any  kind  of  big  biological  phenomenon  that  is  predicted  from  the  metabolome,  that  are  predicted  from  the  proteome,  that  are  predicted  from  whatever,  and  the  accuracy  is  at  least  in  terms  of  like  the  relation  to  age,  like  how  these  things  take  up  over  age  was  relatively  similar.  I  think  the  metabolome  was  a  little  bit  better.  But  if  you  look  at  the  correlation  between,  for  example,  a  biological  age  estimate  that  you  get  off  of  a  metabolome  versus  a  proteome,  they're  pretty  highly  correlated  because  they're  all  correlated  with  age.

But  if  you  look  at  the  delta  age,  so  the  difference,  whether  or  not  you're  biologically older  or  younger  than  your  actual  chronologic  age,  those  are  only  correlate at  0.2.  So  if  you  take  epigenetics  or  metabolites  or  proteins  or  some  different  biological  source,  even  correlated  against  something  as  strong  as  age,  the  Delta  is  only  correlated  at  around  0.25.  So  it's  there.  It's  a  signal.  It's  significant,  but  they're  definitely  telling  you  different  aspects  of  information. The  metabolome  is  much  more  tightly  connected  to  the  microbiome  than  the  proteome  is. For  disease  diagnosis,  for  what  it's  worth,  we  found  the  proteome  to  be  the  most  informative  of  the  data  types,  at  least  that  we  had  analyzed,  you  know,  the  studies  that  we  did.  So  I  tend  to  think  like,  if  I'm  doing  a  big  study  and  I  want  to  try  to  develop  biomarkers  for  disease,  proteins  seem  to  be  probably  the  best,  you  know,  source  of  those.  Not  surprisingly,  we  use  a  ton  of  them  clinically.  

22:04. Biomarkers and individual disease trajectories

But  some  of  these  approaches,  you  know,  and  this  gets  us  into  a  whole  other  area.  But  I  kind  of  want  to  move  beyond  the  concept  of  biomarkers  entirely, at  least  in  principle.  And  so  this  is  where  we  get  into  some  of  the  things  that  we  talk  about,  like  digital  twins,  or  a  project  that  I'm  just  initiating  now  that  I  call  the  N-of-1 analyzer.  What  I  mean  by  that  is,  so  a  lot  of  the  papers  that  we've  published  have  been  big  statistical  analyses  on  lots  of  multiomic  data,  right?  And  there's,  there's  reasons  for  that,  right?  We  find  out  these  patterns,  we  find  out  what's  interesting, we  get  hypothesis  leads,  et  cetera,  et  cetera.  Well,  what  I  actually  wanna  be  able  to  do  is  to  take  an  individual  patient  and  given  a  lot  of  this  kind  of  information,  say  something  about  their  health,  their  trajectory,  something  specific,  actionable,  can  we  solve  their  problem?  

So  in  terms  of  this  thing  that  I  call  the  N-of-1  analyzer,  the  idea  there  is, that  we're  able  to  ask  questions  about  a  person's  individual  trajectory.  So,  for  example,  what  can  be  done  in  this  kind  of  case  is  that  you  take, we  build  a  background  distribution  based  on  all  this  data  that  we  have,  right?  So  what's  kind  of  typical  variation  in  the  metabolome  or  the  proteome  or  the  microbiome  or  whatever,  right?  And  you  have  to  define  that.  And  there's  all  kinds  of  things  that  you  can  go  down  and  define  that,  right?  is  healthy  has  to  be  defined,  what's  the  right  age  range,  et  cetera.  We  could  go  down  a  rabbit  hole  on  that.  But  then  what  I  do  is  I  take  an  individual's  trajectory  and  I  compare  it  against  this  background  and  I  make  an  assessment  of  how  unlikely  it  is  to  see  the  values  that  I'm  seeing. Now  you  can  do  that  on  multiple  fronts.  I  can  do  that  at  an  individual  analyte  level.  And  this  is  by  the  way,  is  what  we  do  in  all  of  medicine.  This  LDL  cholesterol  is  really  high.  We  don't  expect  that  to  be  that  high  in  a  normal  population.  

So  it  starts  at  a  pretty  basic  kind  of  thing.  And  you  can  just  sum  up  a  vector,  right,  of  just  ticking  what's  unusual  in  this  person.  I  can  do  that  at  the  level  of  relationships,  meaning  this  is  like  building  a  Bayesian  net, right,  where  you  say  glucose  is  within  range,  but  it's  really  strange  that,  you  know,  glucose  and  hemoglobin  A1c  are  all  uncoupled.  They  usually  predict  each  other,  and  now  they  don't.  Or,  in  other  cases,  things  that  aren't  really  coupled  and  they  now  are  coupled,  so  you  can  look  at  relationships.  You  can  do  it  based  on  a  priori -defined  pathways.  You  can  do  it  on  dynamics,  meaning  that  if  you  have  time  series  that  something  jumped, you're  still  in  range,  but  we  have  examples  I  could  walk  you  through  of  people  where  their CEACAM5 levels,  just  jump  dramatically,  still  in  range,  they  were  low  range  to  high  range, and  that  was  a  signal  that  they  would  go  on  to  develop  in  this  case  very  sadly  pancreatic  cancer  and  die  two  years  later;  every  single  person  in  the Arivale cohort—there  weren't  very  many  that  had  metastatic  cancer— but every  single  one  of  them  exhibited  a  jump  in  CEACAM5  18  months  to  two  years  in  advance. So  the  idea  of  the  n-of-one  analyzer  though  as  you  start  to  build  all  of  this  information  about  what's  abnormal  in  that one  person  relative  to  these  large  statistical  models  that  we've  built  a  background.  Then  what  you  can  do  is  you  actually  do  is a  mechanistic  reasoning.  So  this  is  where  AI  comes  in  an  interesting  way. You  do  mechanistic  reasoning  on  the  kinds  of  things  that  you  see  that  are  different  in  order  to  make  an  assessment  of  whether  or  not  they  have  had  a  transition  away  from  health  and  then  what  they  might  be  moving  towards  or  have.

Now  the  point  that  I  want  to  make  though  is  is  that  the  traditional  approach  to  diagnostics  or  we  develop  biomarkers  is  all  based  on  an  assumption,  which  is  that  when  a  person  transitions  towards  disease,  they  have  to  go  through  a  similar  disease  process  or  at  least  a  bottleneck  somewhere  in  that  process.  So  that  this  molecule  is  always  high  or  this  panel  is  or  this  signature  or  however  we  define  it, right,  that  has  to  always  happen.  But  now  in  the  context,  context  of  something  like  the  N  of  1  analyzer,  that  does  not  have  to  be  true.  This  lets  you  get  towards  actual  personalized  medicine  because  you're  making  an  analysis  on  what  you  understand  about  the  biology  of  the  things  that  individually  you  see  in  every  person. This  is  greatly  accelerated  by  things  like  LLMs  because  you  can  use  those  to  harness  information  out  of  tons  of  papers  that  maybe  haven't  been  applied  before and  generate  hypotheses.  So  this  is  a  very  AI -driven  approach,  but  that  gets  us  to  something  that  is  pretty  radically  different  than  what  we  have  now,  and  it  is  an  analysis  of  your  trajectory.  There  was  a  really  interesting  statistic  that  came  out,  at  least  that  I  saw  a  week  or  so  ago,  just  out  of  the  sports  world.  So  LeBron  James,  a  very  famous  basketball  player,  he's  had  a  20-year  career,  one  of  the  longest  careers  ever,  and  his  average  stat  line  is  something  like  28  points, 7  rebounds  and  7  assists.

And  so  the  question  was,  how  often,  over  the  20  years,  has  he  had  that  stat  line?  And  the  answer  is,  he's  never  had  it.  He's  never  had  the  stat  line  that  is  his  average.  And  so  the  point  of  that, and  there's  a  great  book  on  this  called,  I  think  it's  called  The  End  of  Average,  I  think,  people  radically,  when  they  don't  understand  high -dimensional  space  and  so  forth,  radically  overestimate  the  degree  to  which  you're  ever  average  on  some  multivariate  analysis.  You  never  are,  never.  And  so  the  whole  notion  of  this,  like  the  n of 1  Analyzer  and  some  of  these  things  that  we  want  to  build,  is  that  you  are  on  your  own  trajectory.  And  yes,  you  learn  a  lot  from  all  the  others.  There  are  obviously  commonalities.  That's  a  lot  of  what  the  science  is  built  on.  But  there  is  this  also  aspect  of  this  n of 1  trajectory  that  you're  on.  So  I  just  think  that  this  is  an  approach, I  think  it's  really  at  the  frontier  of  how  we  look  at  these  personal  trajectories,  how  we  go  from  health  into  disease,  and  especially  how  do  we  reverse  it?  You  don't  want  to  wait  till  you  have  some  horrible  symptoms  and  you  slightly  mitigate  them, but  we  actually  want  to  know  is  what's  going  in  our  bodies  decades  in  advance,  and  if  we  understood,  could  we  reverse,  can  we  push  that  off  in  time,  what  are  the  limits  of  that  and  so  forth? 

28:00 How to intervene to maintain wellness? 

JC:  So  this  concept  of  the  N of 1  analyzer  I  think  it's  very  interesting.  From  the  different  things  that  you  will  find  in  each  individual  this  sudden  jumps  or  this  sudden  deviations  and  what  defines  the  trajectory  of  the  different  people,  I  wonder  how  much  of  that  will  result  in  actionable  phenotypes  if  you  wish?  

Nathan: Yeah  so  the  goal  of  all  this  is  definitely  to  be  actionable. So  some  of  these  things  I  think  we  probably  will  have  an  ability  to  action  on.  So  this  again  is  where  we'll  leverage  as  much  as  possible  this  vast  biomedical  literature,  which  again  is  so  much  more  accessible  now  with  the  ability  to  pull  out  of  it  with  LLMs  and  so  forth  trained  like  exclusively  on  PubMed  or  things  of  that  nature.  So  that's  one.

 And  the  other  thing  to  remember  about  scientific  wellness  approaches  is  that  you've  got  to  do interventions  that  are  very  safe,  because  especially  if  they're  not  manifesting  symptoms  yet,  right?  There's  a  reason  that  we  give  cytotoxic  chemotherapy  to  late  stage  cancer  patients  because  they're  going  to  die, because  otherwise  it'd  be  a  horrible  thing  to  give  to  anybody,  right?  So  this  is  where  we  get  back  into,  you  know,  a  lot  of  what  I've  done  and  one  of  the  reasons  that,  you  know,  I  moved  to  Thorne  some  years  ago,  which  is,  you  know,  one  of  the  top  quality,  if  not  the  top  quality,  natural  product  manufacturer  in  the  United  States.  So  a  lot  of  natural  products,  I  think,  are  gonna  come  into  this  as  well.  So  if  we  know  things  like  lipid  levels  are  high  or  glucose  or  something, things  like  berberine  have  been  shown  over  many  years  to  have  an  effect.  Or  if  it's  looking  at  the  brain,  dietary  choline  is  important.  We've  done  some  deep  simulations  of  metabolism  in  brains  with  a  partner,   you  know,  and  you  find  out  that  phosphatidylcholine  appears  to  become  rate  limiting  to  generating  energy  under  low  oxygen  conditions.  That's  an  important  factor  so you  could  do  that.  

So  I  think  a  lot  of  the  scientific  wellness  interventions  will  be  a  mapping,  and  there's  already  big  databases  of  a  lot  of  this  stuff,  of  a  mapping  of  lots  of  these  natural  products  and  targets  that  they  hit.  

30:01 A new era for supplements?

Andy: You're  making  a  really  important  point,  Nathan, about  this,  certainly  during our  initial  conversations  about  this  concept, which I  had  completely  missed,  which  is...  is,  you  know,  obviously  with  a  patient  who  is  not  yet  symptomatic,  it  may  be  years  before  disease  actually  becomes  clinically  diagnosed.  But  you  can  you  can  see  that  you  have  this  signal  that  gives  you  an  idea  that  risk  is  heightened.  So  then  most  drugs,  you  know,  you  have  this  risk-benefit  ratio,  yeah?  Whereas  many  of  the  supplements  that  are  out  there,  there's  all  kinds  of  issues  (with quality) that  you're  very  much  aware  of.  But  the  fact  is,  is  many  of  the  agents  have  been  used  and  have  been  around  for  hundreds  of  years.  They're  relatively  safe.  They're  having  a  very,  very  small  effect  compared  with  a  drug.

Nathan: Typically,  that's  true.  

Andy: And  yet,  if  you  implement  that  therapy  earlier,  you  can  change  the  trajectory.  

Nathan: That's  exactly  right.  And  so  we've  built  these  digital  twin  simulations, particularly  for  brain  health,  right?  Can't  do  it  for  the  whole  body,  but  we've  done  a  lot  in  brain  health.  And  one  of  the  things  that  turns  out  to  be  really  interesting  is  that  even  when  you  simulate  the  effect  of  a  supplement  or  a  vitamin  or  something  like  this  and  you  simulate  it  in  a  population, especially  when  you're  focused  on  one,  you  find  that  the  expected  effect  size  that  it  might  be  there  for  some  people,  but  it's  relatively  small.  And  sometimes  you  can't  find  it  even.

But  when  we  do  the  simulations  where  we  personalize  and  you  do  combinations  of  things  that  are  specific  to  the  individual  where  you're  doing  a  different  thing,  person  to  person,  at  least  in  the  digital  twin  simulations,  the  predicted  benefit  goes  from  very  small  to  actually  being  quite  large,  like  significant.  Like  in  the  case  of  Alzheimer's,  it  looks  like  probabable  delay  of  years  in  terms  of  onset  that  you  can  do  if  you're  doing  things  consistently  over  your  life.

And  we  have  deep  mechanisms  behind  that,  and  we  get  into  all  that.  But  the  point  I  want  to  make  right  now  is  that  combinations  and  consistency  make  a  huge  difference.  And  one  of  the  things  I  love  about  these  digital  twin  simulations  is  it  lets  you  run  an  analysis  of  what  does  a  lifetime  look  like  under  all  kinds  of  different  counterfactuals, which  you  can't  do  in  your  own  life,  right?  We  can  run  these  large  studies  and  it's  one  of  the  reasons  I'm  pushing  within  this  community  very  strongly  for  a  new  paradigm  for  how  we  do  prevention  clinical  trials. 

32:26 Single interventions versus combinations

And  so  the  new  paradigm  I'm  really  trying  to  push  there  is  I  think  that  this  focus  on  a  single  compound  intervention  is  really  not  a  good  way  to  go  about  it  because  the  effect  size  of  a  single  intervention  tends  to  be  small.  You  have  to  get  incredibly  lucky  because  it  has  to  be  like  the  final  piece  of  the  puzzle. If  you  have  a  clock  that  has  three  broken  gears,  let's  say,  if  you  take  one  of  those  gears  out  and  you  put  in  a  new  gear,  you'll  say,  "Ah,  it  wasn't  that."  You  do  the  same  each  of  them  one  at  a  time,  you'll  find  out  that  none  of  them  work,  so  there's  no  hope.  There's  a  brilliant  paper  on  this  from  some  years  ago  that  I  just  loved.  It's  a  long  time,  it's  like  20  years  ago  when  I  was  in  graduate  school, maybe  you  read  it,  it's  a  classic  amongst  engineers  called  Kenabalu...  "Can  a  biologist  fix  a  radio?"  And  the  answer  is  no.  But  it  was  great  because  you  have  this  diagram, right,  a  diagram  of  how  this  system  functions.  If  you  apply  it  like  the  tools  we  have  in  biology,  right,  you  knock  out  some  pieces,  right,  you  knock  out  a  transistor  and  you  find  out,  oh,  you  know,  a  whole  bunch  of  functionality  goes  away.  So  you  give  it  a  name  that's  related  to  that  function,  and  it's  a  very  important  component,  right,  a  most  important  component,  right,  and  you  knock  these  things  out.  out,  but  you  can't,  it  was  kind  of  an  opus  towards  systems  biology,  but  it's  basically  the  notion,  how  do  we  pull  these  things  together?

 And  so  when  we  do  these  in  these  digital-twin  simulations,  it's  kind  of  the  same  thing.  Like  in  Alzheimer's,  a  good  example  of  this  is  vitamin  D.  So  if  you  look  in  observational  studies,  elderly  people  who  are  low  in  vitamin  D  get  Alzheimer's  at  quadruple  the  rate of  elderly  people  who  have  high  vitamin  D.  There's  all  potential  confounders  and  things  like  that,  but  there  is  actually  a  known  mechanism.  So  when  we  build  out  with  our  partners  this  simulation  of  the  brain,  one  of  the  things  that  vitamin  D  does,  this  is  just  known  from  the  literature,  is  that  the  presence  of  this  reverse  cholesterol  transport  pathway  that's  really  important  to  energy  generation  in  the  brain,  we  think  that's  really  central  to  the  onset  of  Alzheimer's  for  a  variety  of  reasons.

It's  regulated  over  decades,  but  it's  noisy.  The  presence  of  vitamin  D  tightens  the  consistency  of  that  pathway  that's  known  in  papers.  So  in  the  digital  twin  models, when  we  simulate,  well,  what  happens  if  we  simulate  a  person's  life  over  decades  with  this  attenuation  and  you  calibrate  it  to  the  known  level  with  vitamin  D?  Well, sure  enough, in  the  predictions,  it  says,  oh,  these  people  are  going  to  get  Alzheimer's  at  much  lower  rates  and  the  projection  shifts. And  it  shifts, shifts  very  similarly  to  what  we  see  in  the  actual  population.  So  that's  interesting.  Again, hypothesis  generator  is  not  conclusive,  but  it's  pretty  interesting.  Now,  vitamin  D  is  not  included  as  part  of  the  recommendations  for  the  delay  of  the  onset  of  dementia  in  the  latest  Lancet  commission, which  did  a  really  important  paper  in  terms  of  what  are  all  the  things  you  can  do  to  prevent  dementia,  but  vitamin  D  is  not  included.  Now,  why?  Now,  the  reason  it's  not,  which  will  seem,  at  least  on  its  face,  very  reasonable  is  because  there's  been  four  randomized  clinical  trials  that  all  failed. So  the  conclusion  was,  quite  naturally,  correlation,  not  causation.  Okay,  maybe  true,  but  I'm  going  to  push  back  on  that  a  little  bit  because  when  we  took  the  digital  twin  model  and  we  simulated  those  exact  clinical  trials (i .e.,  our  simulated  patients  were  of  the  same  age,  getting  the  treatment  that  was  there) these  trials  were  all  quite  short,  right?  So  over  a  certain  time  period,  the  longest  was  three  years.  And  so  when  we  did  that,  and  we  did  the  simulation  with  the  digital  twin,  which  again  gave  us  the  lifetime  risk,  right?  It  was  calibrated  to  that  lifetime  risk  that  I  mentioned  of  that  quadrupling  and  old  age.  When  we  did  that,  the  digital  twin  simulations  came  back  as  there  would  not  be  expected  to  be  any  difference  in  a  single  interventional  trial  over  such  a  short  period  of  time.

 So  in  my  mind,  vitamin  D  has  not  actually  been  shown  to  not  be  causal  by  the  RCTs.  It's  never  actually  really  been  tested.  And  the  digital  twins  let  us  see  that.  Now,  the  flip  side  is  that  even  if  I  simulate  then  a  clinical  trial  on  single  intervention  with  vitamin  D,  I  find  that  I  need  a  long  period  of  time  in  order  to  start  seeing  those  disease  trajectories.  I  can  shorten it somewhat  by  targeting  it  on  a  certain  parts  of  the  curve, because  again  you  get  this  vision  into  what  does  the  whole  of  the  trajectory  of  our  life  look  like.  So  I  can  simulate  the  trial  in  advance.  Yes,  that's  hypothesis  generating,  but  wow,  I  would  rather  do  that  in  advance  before  I  start  spending  the  years  and  millions  of  dollars  I  need  to  do  the  trial. But  what  it  also  shows  is  that  if  we  don't  run  a  clinical  trial  on  vitamin  D,  if  we  instead  run  a  clinical  trial  on  personalized  interventions guided  by  the  digital  twin, that  we  would  expect  to  be  able  to  center  a  trial.  If  we  pick  the  right  ages  and  we  center  it  on  conversion  into  mild  cognitive  impairment,  you  should  be  able,  by  personalized  intervention  combinations, to  get  a  large  effect  size  that  would  let  us  run  a  trial  on,  say,  150  people  for  a  year  and  a  half,  you  know,  maybe  two  years  at  the  outside  to  see  it.  Which  is  way  better  than  needing  to  run  a  10 ,000  person  trial  for  a  decade.  That's  the  thing  that  I'm  really  pushing  on  a  lot  right  now,  which  is  I  think  we  should  move  away  as  much  as  possible  from  these  single  compound  prevention  trials  because  they  take  too  long  and  especially  since  prevention  has  to  be  safe  so  it  tends  to  be  natural  products.  The  economic  return  on  proving  that  vitamin  D  is  helpful  is  like  nothing  right  because  because  vitamin  D  is  a  dime  a  dozen  and  it's  sold  by  tons  of  companies.  There's  no  economic  return  to  running  the  kind  of  trial  that  you  would  need,  right?  There's  no  drug  model,  right?  But  if  you  do  these  things  in  combinations,  then  you  can  get  much  bigger  effect  sizes,  much  shorter  periods. And  if  you're  guiding  them  with  digital  twins,  so  you're  recruiting  it  exactly  the  right  timeframe,  right?  When,  when  their  most  action  is  happening,  you  now  have  a  chance.  

37:59 Racial background and lifestyle

JC: Can  you  comment  on  the  effect  of  racial  differences  that  you  may  see  with  this  approach?  And  also,  I  also  wonder  about  lifestyle  differences,  right?  For  example,  being  raised  on  the  Western  diet  versus  Mediterranean  diet. Are  you  stratifying  already  when  you  acquire  the  data  or  is  the  model  powerful  enough  that  these  will  actually  flow  to  the  surface  on  its  own?  

Nathan: It's  a  great  question.  So  I'm  going  to  answer  in  a  couple  different  ways. So  first,  obviously,  what  we're  mostly  focused  on  is  being  able  to  incorporate  genetics  and  genetic  signals  as  strongly  as  possible.  That  accounts  for  more  than  race,  right?  That  tells  you  what  your  genetics  are,  which  is  better.  Race  is  a  weak  proxy  for  what  you  get  at  the  genetic  level.  But  it  does  make  an  effect.  So  anyway,  just  starting  from  that—so  the  biggest  thing  you  want  to  know  is  all  those  different  factors.

Now  backing  up  and  saying  what  we  can  say  in  a  course  way  by  just  splitting  by  race.  Well,  I'll  give  an  example. So  I  was  one  of  the  three  invited  keynote  speakers  for  the  Combinatorial  Therapeutics  and  Alzheimer's  meeting at  the  NIH  a couple  months  ago. There were three  speakers.  So  the  first  (Jeff Cummings, University of Nevada, Las Vegas) was  a  really  professional  well-done  pharma  talk.  Went  through  all  the  pipelines  where  we're  at.  But  it  was  hard  not  to  be  struck  by  how  expensive  the  drugs  are  and  how  small  the  effect  size  is.  You  know,  you're  talking  about  maybe  a  few  months  of  slower  decline  with  pretty  severe  side  effects.  The  second  talk  (Laura Baker, Wake Forest University) was  on  lifestyle  intervention  and  it  was  hard  not  to  be  struck  by  how  massive  those  effects  are  in  terms  of  years  of  prevention, years  of  benefit  at  very  low  cost  and  there  it  did  get  into  some  of  these  differences  by  ethnicity.  So  it  turns  out  that  by  lifestyle  interventions  that  the  estimate  (of disease responsive to lifestyle intervention) now  is  highest  for  the  Hispanic  population.  And  it  turns  out  that  it's  estimated  that  56 %  of  Alzheimer's  disease  could  be  prevented  via  lifestyle  intervention  in  that  population.  They're  particularly  responsive  to  it.  And  that  if  you  look  at  other  populations  they  were  lower  than  that.  We  know  that  APOE4 (ε4 allele of apolipoprotein E gene)  gives  an  elevated  risk  for  Alzheimer's  disease.  But  that  degree  of  which  it  is  coupled  is  different  in  different  populations.  So  if  you  look  at  four  different  populations,  so  Hispanics,  again,  the  relative  risk  from  ApoE4  is  small.  Then  you  have  the  risk  in  white  Americans,  the  risk  in  black  Americans,  and  then  you  have  the  risk  in  Japanese  people.  And  the  risk  in  the  Japanese  is  really  pronounced.  It's  much,  much  higher.  And  so  there's  this  difference  based  on  the  background  genetics.  Again, coarsely,  with  race,  you  do  get  differences  in  terms  of  how  important  it  would  be  that  your  ApoE4  status  would  matter.  If  you're  Hispanic,  it's  less  likely  that  your  ApoE4  status  is  an  alarm  bell  the  way  it  is  if  you're  Japanese,  for  example.  And  there's  lots  and  lots  of  examples  of  that.  And  ultimately,  the  idea  of  building  digital  twins  and  n-of-one analyzers  is  that  you're  accounting  for  all  that,  but  you're  accounting  for  that  plus  a  lot  more,  right? 

41:00 Digital twins, trial design and recruitment

Andy: This  is  so  fascinating, the  different  avenues  that  this  opens  up.  If  you  can  build  these  digital  twin  models  in  different  diseases,  Alzheimer's  is  a  great  case  here  because  there's  so  much  literature  there,  so  much  known  about  mechanisms,  you  have  all  of  the  kinetic  data,  other  diseases,  perhaps  not  so  much,  maybe  the  model's  not  going  to  be  as  great, but...  could  you  use  a  digital  twin  model  to  tell  you  how  do  you  design  your  trial,  thinking  about  endpoints?  Which  are  the  right  patients  to  recruit  into  the  trial  that  will  give  you  the  greatest  chance  that  you're  going  to  get  the  answer  that  you  want?   I  mean,  this  sounds  like  music,  I  am  sure,  to  most  drug  developers'  ears.  So,  in  terms  of  clinical  trial  design,  what's  your  thought  about  how  you  could  use  this?

 Nathan: Yeah,  I  think  it's  an  incredible  resource  for  drug  developers.  So  one  aspect,  as  you  mentioned,  which  is  that  you  can  simulate  the  clinical  trial  in  advance,  specifying  what  ages  do  I  wanna  go,  what's  the  clinical  endpoint,  right?  Do  I  wanna  look  at  mild  cognitive  impairment?  Do  I  wanna  look  at  Alzheimer's  diagnosis?  How  much  of  a  longer  trial  do  I  need  to  get  to  Alzheimer's  diagnosis than  I  need  to  do  MCI (mild cognitive impairment)?  Do  I  want  to  start  with  people  in  their  60s  or  their  70s?  Do  I  want  to  recruit  different  ages  based  on  their  genetics?  Do  I  want  different  ages  for  my  ApoE3/(ApoE)3  people  as  opposed  to  my  (ApoE)3 /(ApoE)4  versus  my  (ApoE)4 /(ApoE)4? 

Another  really  big  aspect  of  this,  and  I  talked  about  this  at  the  NIH  even  a  couple  years  ago,  which  was  what  stage  is  my  patient  at?  Yeah,  you  can  actually  use  these.  these  models  to  try  to  control  for  where  in  the  disease  process  you  actually  think  your  people  are  and  on  and  on. So  you  could  do  like  really  remarkable  analyses  for  clinical  trials.  So  I  think  it  just  gets  us  to  a  whole  different  level.  I'm  a  big  believer  that  if  you  come  in  from  this  kind  of  systems  biology  approach  and  try  to  understand  it  at  some  level, and  you  can  only  get  the  beginnings  of  it,  right?  That  the  body  is  so  complicated,  we're  always  surprised,  there's  a  lot  of  empirical  evidence,  but  I  think  you  can  get  your  framing. If  you  get  your  framing  better  though,  you've  got  a  much  better  chance.

JC: I  think  it's  a  very  interesting  approach  that  has  been  a  long  time  coming,  so  I  look  forward  to  the  results  that  you  will  see  and  to  continue  seeing  the  new  hypothesis  that  your  approach  generates.

Nathan:  Yeah,  I  appreciate  that.  

43:30 Mocktails and mojitos

JC: So  as  we  told  you  before,  the  podcast  being  the  Mixer,  we  combine  our  interests  in  science  and  our  interests  in  drinks,  but  we  know  that  you  don't  partake  on  drinks. So  is  that  something  that  came  out  of  your  analysis  of  risk  factors  and  your  analysis  of  wellness,  or  is  that  just  something  that  has  always  been  the  case?  Or  do  you  happen  to  have  like  a  favorite  non -alcoholic  drink  that  you  can  share  with  us?  

Nathan:  I'm  not  a  drinker.  I  just,  I  grew  up  in  a  family  that  didn't  drink. You  know,  I  grew  up  in  Utah  in  a  Mormon  family.  I'm  not  religious  at  this  point  in  my  life,  but  I  was  raised  in  that.  So  I  didn't  drink  as  growing  up.  I  don't  not  drink  now  for  that  reason,  but  now  that  I'm  studying  longevity  and  health  and  science  and  things  like  that,  I  guess  I  didn't  see  a  point  to  starting  to  drink.  I  don't  know.  if  I'll  do  that  at  some  point  or  not.  I'm  certainly  out  with  people  to  drink  all  the  time.  I  don't  have  a  favorite  mocktail  at  this  point,  I  guess.  I  had  one  the  other  day  out  in  Marin  County  that  was  fabulous, but  I  don't  know  what  the  name  of  it  was.  They  just  said  this  one  is  really  good  and  gave  it  to  me  and  I  agreed.  

Andy: That's  basically  JC's  view  of  mocktails. He  stops  listening  when  somebody  starts  talking  about  them.  

JC: That's  right.  Well,  thanks  very  much  for  joining  us,  Nathan.  This  has  been  very  interesting  and  stimulating.

Andy: Thanks  a  lot,  Nathan.  It's  been  great.  

Nathan: Great  to  talk  to  you  both.  Really  appreciate  it.

JC: Well, Andy, this was a very nice conversation because you and I have had similar conversations in the past about how valuable it would be to have these longitudinal data, these very deep phenotyping and genotyping of people so that we can prevent disease as opposed to cure disease and the fact that Nathan is doing it now to me is very encouraging; it's a step in the right direction. Its very interesting because very recently I read in the New Yorker these statistics that after 65 years of age you can only aspire to one year of healthy lifespan.

Andy: That's a scary statistic! 

JC: It's very scary but I think that by pursuing the line of work that Nathan is doing we maximise our chances at living a longer health span. And I think that that's the goal that he's set out to do. So I'm all behind his approach. 

Andy: You’re all in!

JC: I'm completely all in. And I'm sure you are too. And you know, this is very interesting too, because as you know, a lot of people in this space of health span are either appealing to wealthy clientele or they are selling snake oil right? So to me, that actually is refreshing about Nathan's approach, that he is focusing on democratizing this health-span concept and bringing a rigor that is not common in this field. 

Andy: So that leads to this question of, who is the customer, yeah? Is it the high net worth individual? Is it somebody like us in our 50s, 60s or 70s? And the thought is that perhaps with many of these conditions you need to start earlier, yeah? And can you convince somebody in their 20s or 30s to take up the challenge that Nathan's kind of giving them? 

JC: Yeah, that's a pertinent question. We don't know, but the first step is to actually get the data. And the more robust the data is, the uptake will increase. And I think that the fact that he is trying to appeal to in the general population as opposed to a select group of people, I think that's quite welcome. And I really hope that his approach is successful.

Now, let me mention one thing. And I was very disappointed about the fact that Nathan, because of all his healthy lifestyle, didn't bring a cocktail to the table. So I was hoping that you would share with the audience your favorite drink.

Andy: So my favorite drink is a mojito. 

JC: Very nice, Andy. The mojito, it's not my favorite drink, but I've  made  it  many  times.  And  the  mojito  is  an  unusual  drink in  the  sense  that  the  mint  that  you  put  in  the  mojito  is  not  just  the  garnish  right  you  first  need  to  muddle  some  leaves  of  mint  to  add  to  the  flavor  of  the  drink  and  as  you  may  know,  Andy,  if  you  muddle  too  much  you  don't  only  release  the  aromatic  oils  that  should  incorporate  into  the  drink  but  you  start  releasing  chlorophyll  just  a  little  bit, releasing polyphenol oxidases, and they turn your drink a little bit too bitter and that doesn't go well with this drink. So you need to muddle firmly but not too much right. So you need to experiment a little so that you really get the right amount of muddling so that you get a very tasty mojito and the next time you come to the house I promise that I'll show you the number of times that you need to muddle to  achieve  perfection  in  that  drink.  And  in  fact,  we're  going  to  share  this  with  our  audience  down  in  the  description  below.  

Andy: Perfect.  Well,  thanks  to  Nathan  for  really  stimulating  and  interesting  conversation. Thanks to you JC for the intel on Mojitos. And for muddling through another Mixer podcast and we look forward to our next guest. Cheers JC!

JC: Cheers Andy!

Lazebnik, Y. Cancer Cell 2, 172-182 (2002) https://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108(02)00133-2.pdf

Livingston, G et al. Lancet 396, 413-446 (2020) https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)30367-6/fulltext

Precision Medicine Approaches for Developing Combination Therapies for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease (AD) and AD-Related Dementia, National Institute of Aging, December 4-5, 2023.