Bartosz Czekała i podcast "The Universe of Memory"
Podcast Universe of Memory to miejsce, gdzie dzielę się tym, co naprawdę działa – w nauce, zdrowiu i codziennym funkcjonowaniu. Opowiadam o tym, jak skutecznie się uczyć, jak dieta wpływa na mózg i pamięć oraz co robić, by dbać o zdrowie psychiczne i fizyczne. Wszystko podlane naukowym sosem, z domieszką humoru, który w normalnych warunkach nie przeszedłby selekcji naturalnej.
Jeśli chcesz ogarnąć swoją pamięć, samopoczucie oraz dowiedzieć się czegoś o fascynującym świecie z pogranicza dietetyki i medycyny, to jesteś w dobrym miejscu. Zapraszam Cię do mojego pałacu naukowego szaleństwa.
www.universeofmemory.pl
Do usłyszenia!
Bartek
Bartosz Czekała i podcast "The Universe of Memory"
Tomografia = stres i uszkodzenia DNA. 100 mg tej substancji może chronić
Use Left/Right to seek, Home/End to jump to start or end. Hold shift to jump forward or backward.
Tomografia komputerowa i badania rentgenowskie diagnostyczne niosą ze sobą ekspozycję na szkodliwe promieniowanie. W odcinku pokażę badania z ostatnich lat, które mierzyły uszkodzenia DNA po takich badaniach obrazowych.
Natomiast wisienką na torcie będą omówione przeze mnie przełomowe prace sprzed paru lat, które pokazały, że duże dawki MELATONINY przed takimi badaniami mogą drastycznie zredukować ilość uszkodzeń DNA - nie zabraknie omówienia dawek i czasu podania tego suplementu.
Odcinek w formie wideo do zobaczenia tutaj: https://www.youtube.com/watch?v=ooXpaxq-0dU
==================================
SPONSOR ODCINKA — MIĘSNA PACZKA ⤵️
https://miesnapaczka.pl/
Zamów ekologiczne mięso prosto do Twojego domu ze zniżką 10% przy kodzie BARTOSZ10.
=========================
https://linktr.ee/bartekczekala -> kursy, newsletter, mejl, strony
=========================
NEWSLETTER o pamięci, językach i żywieniu:
✔️ https://universeofmemory.pl/pamieciowy-przybornik/
=========================
KURSY i SZKOLENIA JĘZYKOWE oraz PAMIĘCIOWE ⤵️
Jeśli interesuję Cię szybka nauka języków obcych oraz skuteczne przyswajanie wiedzy z dowolnej dziedziny, takiej, jak choćby medycyna, czy dietetyka, to sprawdź moje kursy:
✔️ WSZYSTKIE KURSY INTERNETOWE ( https://universeofmemory.pl/kursy-internetowe-uom/ )
✔️ VOCABULARY LABS — Naucz się dowolnego języka od A do Z ( https://universeofm...
Cześć, tu Bartek Czekała ze strony universeofmemory.pl i .com Tomografia komputerowa czy też badania rentgenowskie mają oczywiście swoją olbrzymią wartość w konkretnych przypadkach. Natomiast wszystko by uszło nam płazem, gdyby nie to cholerne promieniowanie jonizujące. To tak naprawdę jeśli chodzi o te badania to jest nazwijmy to czynnik ograniczający częstotliwości ich przeprowadzania, ponieważ wiemy z literatury, że jest to promieniowanie, które będzie w zależności oczywiście od dawki albo powodować duży stres oksydacyjny, albo bezpośrednio powodować uszkodzenie DNA. Moim ulubionym momentem komediowym jest jak czasami pacjent pyta się lekarza:"Panie doktorze, a czy ta dawka promieniowania, którą dostanę to czy ona jest duża, czy ona jest groźna?" A w międzyczasie lekarz zapina swój sfander ochrony i zmierza szybko w stronę drzwi. No nie, nie, nie, nie. Metadowcip, żart w żarcie, bo jakby lekarze mieli dostawać czy obsługa promieniowanie ionizujące. Za każdym razem kiedy pacjent ma wykonywane badanie obrazowe to by świeci jak choinka w Czarnobylu albo ich nowotwory miałyby nowotwory. Właśnie dlatego preferowane są o ile oczywiście ta preferencja ma uzasadnienie badanie USG czy rezonans magnetyczny i stosowana jest to fajna zasada którym ma SCUT Alara czyli as low as reasonably achievable czyli innymi słowy te badania powinny być tak rozsądnie wykonywane w niskim natężeniu jak to tylko wykonalne. Oczywiście mamy sytuacje takie jak choćby w medycynie ratunkowej, jak są jakieś stany ostre uszkodzenia mózgu, uszkodzenia kręgłosłupa, onkologia oczywiście cała stoi między innymi tomografią komputerową, więc są sytuacje, kiedy oczywiście nie da się tego uniknąć. I ten odcinek jest dedykowany wszystkim osobom, które wiedzą, że będą miały takie badanie albo wiedzą, że będą przechodziły takie badania wielokrotnie i jak się przed tym uchronić. Okazuje się, że uchronić się da przynajmniej przez przytłaczającą większością tych efektów ubocznych, między innymi jeszcze raz uszkodzenie DNA. Jak przeczytałem po raz pierwszy to badanie, to miałem po prostu takie i machamy rączkami jak podupcony, bo byłem absolutnie podekscytowany, wręcz przesiągnięty tą ekstazą naukową i stwierdziłem, jest to coś, o czym każdy powinien usłyszeć. Czy jesteś pacjentem, czy chodzi o twoich bliskich, czy jesteś też lekarzem i chciałbyś pomóc swoim pacjentom, czy nie wiem, może uchronić siebie czasami przed taką większą dawką? Odpowiedzią jest okazuje się uwaga melatonina. Melatonina już robi tutaj spoiler, bo dawno temu ustawiłem, że jestem fatalnym youtuberem. Jest tą magiczną substancją, którą zaraz sobie omówimy, która okazuje się daje bardzo, bardzo dużą ochronę przed tym promieniowaniem jonizującym. Żeby było jasne, w literaturze jest parę innych wskazań różnego rodzaju substancji, które mogą być pomocne, ale w tym odcinku skupię się właśnie na melatoninie. Jeśli ktoś na ten moment jest zszokowany, że jak to melatonina, czemu, to polecam obejrzeć ten odcinek, który nagrałem, jak melatonina może być używana w terapiach onkologicznych, wszystkich klasycznych konwencjonalnych terapiach onkologicznych, czy to jest radioterapia, czy to jest immunoterapia, czy to jest chemioterapia, terapie łączone. Okazuje się, że melatonina najczęściej podawana w dawkach gdzieś tam zaczynających się od 20 mg, brana na noc przed takie takimi terapiami, przez cały czas terapii potrafi drastycznie, podkreślam, drastycznie obniżyć praktycznie wszystkie efekty uboczne. Nieważne czy to jest kardiotoksyczność, czyli uszkodzenie serca, uszkodzenie wątroby, nudności, neurotoksyczność, jest w stanie wszystkie te efekty uboczne drastycznie złagodzić i bardzo ładnie pokazuje się w badaniach, że jest w stanie wydłużyć życie, zmniejszyć znacząco śmiertelność wśród pacjentów, którzy przechodzą takie terapie. Do tej pory jestem zszokowany, że nie jest to rutynowo zalecane pacjentom, bo nie wchodzi to w interakcje z lekami, które są przepisywane, a jest w stanie drastycznie pomóc pacjentom. Swoją drogą pomaga też zwierzętom, co niektóre osoby pisały właśnie w sekcji komentarzy pod tym filmikiem. Ale wracając, jaki jest rzeczywiście kłopot, jeśli chodzi o te badania obrazowe? mieliśmy na przykład takie badanie w roku 2013, które było przeprowadzone. Oczywiście to jest badanie korelacyjne, trzeba podkreślić, na około 11 milionach osób i tam wykazano, że generalnie o 24% jeśli chodzi o ryzyko relatywne jest zwiększone występowanie nowotworów wśród osób, które miały takie badania obrazowe. Z każdym kolejnym badaniem to ryzyko rosło dodatkowo o 16%. 16% większe ryzyko relatywne na każde badanie obrazowe, każde badanie tomografii komputerowej jest dosyć znaczącym wzrostem. Potem mieliśmy kolejne badanie w 2023 roku, które sprawdzało jaka jest zależność jeśli chodzi o wykonywanie właśnie badań tomografii komputerowej, a występowanie nowotworów mózgu. I okazało się, że zależność jest liniowa. To badanie było jeszcze o tyle ciekawe, trzeba podkreślić, że zwyczajnie istnieje coś takiego jak tutaj mamy Confounder, czyli ten czynnik zakłócający obserwację. I zauważono oczywiście bardzo słusznie, że pacjenci, którzy najczęściej mają różnego rodzaju badania jak tomografia komputerowa, muszą mieć siłą rzeczy wyższą jakąś bazę, wyższy potencjał do rozwijania nowotworów, mają już jakieś kłopoty. Właśnie dlatego często stosuje się, żeby wykluczyć jakieś prawdopodobieństwo tutaj błędu okno obserwacyjne, które najczęściej określa się jako okno pięcioletnie. Dopiero jeśli po pięciu latach będzie występować częstsze zachorowanie na nowotwory, w tym przypadku nowotwory mózgu to stwierdzają, że ta zależność jest rzeczywiście utrzymana. Mamy potencjalnie tutaj podstawę, żeby sądzić, że związek jest przyczynowoskutkowy. To, że jest przyczynowy, oczywiście wiemy z badań, które bezpośrednio pokazują między innymi uszkodzenie DNA czy też zwiększony stres oksydacyjny, który będzie towarzyszył takim badaniom. Oczywiście w zależności między innymi od dawki i częstotliwości wykonywania. Badanie z 2023 roku również sprawdzało jak często będą występować nowotwory krwi, czyli o ile częściej w momencie w którym mamy dzieci, nastolatków albo młodych dorosłych, którzy byli poddawani badaniom tomografii komputerowej. Tam pokazywano, że relatywne ryzyko wzrasta o 96% jeśli chodzi o występowanie nowotworów krwi u osób, które oczywiście tutaj tych wszystkich młodych tak naprawdę osób, które były poddawane takim badaniom, co przeliczano mniej więcej na jedna do dwóch osób, na każde 10 000 osób badanych rozwinie nowotwór krwi. To trzeba podkreślić, to jest jeden oczywiście z nowotworów, który może się pojawić w tym przypadku, choćby przecież to ostatnie badanie omawiało występowanie nowotworów mózgu. Mam nadzieję, że teraz już każdy będzie w pełni rozumieć, dlaczego te badania są wykonywane tylko tak naprawdę, kiedy jest wyraźna potrzeba. Przynajmniej tak wykonywane być powinny, ponieważ no konsekwencje są jak widać dosyć nieprzyjemne. Warto jeszcze wspomnieć na jakiej zasadzie ta tomografia komputerowa, a konkretnie tak naprawdę promieniowanie ionizujące będzie nas uszkadzać. Po pierwsze, jeśli chodzi o większe dawki takiego promieniowania ionizującego, one będą bezpośrednio uszkadzać DNA. yyy najczęściej wtedy występują jeśli chodzi o takie klasyki pęknięcia jednoniciowe, DNA i pęknięcia dwuniciowe, gdzie te pęknięcia dwuniciowe są dużo poważniejsze i jak zaraz zobaczycie, one często są właśnie śledzone w różnego rodzaju badaniach, które badają jak to promieniowanie ionizujące będzie negatywnie na nas wpływać. Drugi sposób to tak zwana radioliza wody, czyli w momencie, w którym mamy promieniowanie ionizujące w mniejszym natężeniu, ono będzie powodować tą radiolizę wody. I to jest te natężenie i główny mechanizm, który będzie tyczyć się właśnie badań takich jak tomografia komputerowa. W tym przypadku po prostu będziemy mieć znacznie zwiększoną produkcję różnego rodzaju y reaktywnych form tlenu. I oczywiście te reaktywne formy tlenu, one będą uszkadzać właśnie bezpośrednio mogą uszkadzać dalej DNA, mogą uszkadzać białka, mogą uszkadzać lipidy. Ostatni taki mechanizm taki oczywiście popularny, bo to można mnożyć jest wtórne właśnie uszkodzenie DNA, czyli częściowo DNA może być uszkodzone bezpośrednio przy takim badaniu. Natomiast te wolne rodniki, które będą się kumulować są w stanie potem dalej samodzielnie uszkadzać DNA. Jest to oczywiście jeden z wielu powodów, dla którego osoby, które mają różnego rodzaju choroby czy stany, które są charakteryzowane zwiększonym natężeniem stanów zapalnych, chorują częściej na nowotwory. Pierwsze badanie, które nas interesuje, pochodzi z roku 2020. Całym badania było sprawdzenie jak dawka uwaga 100 mg melatoniny, która była podawana odpowiednio albo jedną, albo dwie godziny przed takim badaniem, jest w stanie wpłynąć na ilość pęknięć dwuniciowych DNA. Przypominam, te pęknięcia dwuniciowe DNA to są te najpoważniejsze pęknięcia, które świadczą o tym, że DNA rzeczywiście jest mocno uszkadzane. Badano to metodą mikroskopii immunofluorescencyjnej gama H2AX. To jest bardzo ważne. Ta gama H2AX to jest tak zwany fosforolowany histon H2AX i on jest miarą właśnie uszkodzenia DNA, szczególnie tych właśnie pęknięć dwuniciowych. W badaniu wzięło udział pięciu zdrowych mężczyzn w wieku od 25 do 35 lat. Oni nie pali, nie uprawiali sportu wyczynowo, jak podkreślono, pobierano od nich próbki krwi, ponieważ te pęknięcia dwuniciowe DNA badano w limfocytach krwi obwodowej. Generalnie próbki pobierano 5 do 10 minut przed podaniem melatoniny, a następnie jedną i dwie godziny po. To co sprawdzano to jedna próbka nie była napromieniowana w żaden sposób. Druga próbka była napromieniowana dawką 10 mów i ostatnia próbka była napromieniowana dawką 100 mów. Tutaj oczywiście krótkie wyjaśnienie. Mi gray to jest ogólnie wartość, która pokazuje jaka jest efektywna absorpcja promieniowania przez tkanki. Bardzo często stosuje się to uproszczenie, że 1 m gray rów 1 mivert. Natomiast oczywiście jest to tylko i wyłącznie uproszczenie, bo wartości te opisują trochę różne zjawiska. Natomiast 10 mów jeszcze raz dawka która jest wchłonięta przez tkankę to nie jest duża dawka to jest właśnie odpowiednik mniej więcej tego co można się spodziewać od tego co zostanie wchłonięte przez tkanki podczas takiego badania obrazowego jak tomografia komputerowa. Natomiast w drugim badaniu podawano właśnie zauważcie w drugiej próbce podawano dawkę 100 migrajów czyli już bardzo duże promieniowanie próbki były badane invitro tak to znaczy te próbki krwi były pobierane i one były naświetlane. sami uczestnicy nie byli bezpośrednio naświetlani, ale do tego przejdziemy właśnie w drugim badaniu. Generalnie była znacznie zmniejszona liczba tych foki, czyli ognisk gama H2X, czy innymi słowy, ilości miejsc, gdzie nastąpiły pęknięcia dwuniciowe. W przypadku podania melatoniny, przypominam, 100 mg. i sam czas podania, nieważne czy to było godzinę czy dwie godziny przed tym napromieniowaniem, nie wpływał na skuteczność melatoniny. To swoją drogą nie powinno jakoś mocno dziwić, bo jeśli się patrzy na czas pół rozpadu, pół życia melatoniny, jeśli chodzi o typową melatoninę o natychmiastowym uwalnianiu, czyli 99% całej melatoniny, która jest dostępna na rynku, to wynosi on 40 do 50 minut. Oczywiście jest jakaś zawsze wariacja międzyosobnicza tutaj. Niemniej jeszcze raz, jeśli pierwsze napromieniowanie było godzinę po podaniu tej melatoniny, to jest rozsądne wiedzieć już, że ta melatonina rzeczywiście działała tak samo jak i po dwóch godzinach. Nie trzeba było długo czekać na badanie, które zostało przeprowadzone tym razem na ludziach. I to był też rok właśnie 2020. W badaniu wzięło udział 30 uczestników, którzy zostali podzieleni na dwie grupy, ponieważ było to badanie podwójnie zaasepione z grupą kontrolną i właśnie placebo. Osoby te miały przejść tomografię komputerową jamy brzusznej i miednicy. Sam design badania wyglądał następująco. Grupa kontrolna dostała pojedynczą dawkę do ustnego placebo przed tomografią komputerową. Druga grupa dostała pojedynczą dawkę do ustnej melatoniny w ilości ponownie 100 mg. Następnie nastąpiło pobranie kwi 5 do 10 minut przed badaniem tomografii komputerowej i 30 minut po badaniu tomografii komputerowej. Samo badanie polegało na pobraniu ponownie limfocytów z krwi obwodowej i sprawdzaniu jak ja jestem ilość tych pęknięć dwuniciowych DNA. A efekt był dokładnie taki sam jak w pierwszym badaniu, czyli podanie 100 mg melatoniny jedną godzinę przed tomografią komputerową spowodowało znaczące zmniejszenie ilości ognisk, tego pęknięć dwuniciowych DNA. I badanie ponownie, tak jak to poprzednie zakończono tym, że melatonina jest w stanie działać radioprotekcyjnie. W tym przypadku jest w stanie chronić przed promieniowaniem jonizującym w znacznym stopniu. Warto jeszcze podkreślić, że ani w pierwszym, ani drugim badaniu nie wystąpiły żadne efekty uboczne. Może się to wydawać lekko absurdalne, tak? Bo większość osób jest przyzwyczajona, że nawet jak się bierze melatoninę, to bierze się na sen dg. Natomiast w literaturze jest znanych naprawdę dużo przypadków, gdzie podawano uwaga, chyba jeśli mnie pamięć nie mylii, w najbardziej hardkorowym badaniu pod tym względem podano chyba 2 g melatoniny, także podawano dużo, dużo większe dawki również praktycznie bez jakichkolwiek skutków ubocznych. Innymi słowy, jest to potencjalnie naprawdę pomysł wart rozważenia, jeśli ktoś boi się skutków takiej tomografii komputerowej albo musi przechodzić taka takie badania. Często to przypomnieć, że czas półrozpadu melatoniny to jest jeszcze raz około 40 do 50 minut. Trzeba więc to spożyć minimum jedną godzinę przed takim badaniem. Wyjątkiem oczywiście będzie to, jeśli ktoś dysponuje w domu melatoniną o XR, czyli o wydłużonym uwalnianiu. W tym przypadku czasu rozpadu to jest 3,5 do 4 godzin, więc taka melatonina, nawet jeśli ją wziąć, to trzebay by ją wziąć zdecydowanie wcześniej. Warto to rozróżniać. Jeszcze tylko słowo mechanistycznego wyjaśnienia, dlaczego melatonina działa tak dobrze. Wiele osób albo nie wie, albo zapomina, że melatonina jest naprawdę potężnym antyoksydantem. Jednym z najważniejszych i tak jeszcze raz najbardziej efektywnych antyoksydantów w naszym ciele. Melatonina jest wyjątkowa również z tego powodu, że to jest taki jednorazowy antyoksydant. To znaczy ona nie może być redukowana, czyli przywracana do stanu aktywnego. W momencie, w którym jest zużyta, jest najzwyczajniej w siecie zużyta. Najciekawsze w tym wszystkim jest to, że melatonina sama działa jako bardzo mocny antyoksydant, ale w momencie, w którym się rozpada, mówiąc kolokwialnie, jest przekształcana w kolejne antyoksydanty, które działają, uwaga, niektóre z nich jeszcze silniej niż sama melatonina. Mówimy tutaj o AFMK, AMK, uwaga, cykliczna 3 hydroksymelatonina. chyba ta psychiczna czy hydroksymelatonina jest jedną z takich najbardziej czy najlepiej zbadanych antyoksydantów, które są uwalniane właśnie po metabolizowaniu samej melatoniny i dlatego właśnie w przypadku melatoniny mówi się o kaskadzie antyoksydacyjnej, tak? Bo mamy tą znowu taką babuszkę po prostu jak mamy te lareczki rosyjskie. Sama melatonina po prostu jak ją otworzymy, tam są kolejne antyoksydanty, które będą robić swoją robotę i dawać ochronę. Właśnie dlatego mamy tutaj udokumentowaną ochronę przy w przypadku ekspozycji na promieniowanie jonizujące, ale też trzeba podkreślić jeszcze raz, tak jak omawiałem to w tym poprzednim odcinku, mamy bardzo dobrze udokumentowane działanie również jeśli chodzi o ochronę przed tak agresywnymi terapiami jak chemioterapia, radioterapia czy też między innymi immunoterapia i terapie łączone. Dzięki jak zawsze za towarzyszenie mi podczas tego odcinka. Dajcie mi oczywiście znać jak zawsze czy potencjalnie będziecie rozważać wzięcie melatoniny przed takimi badaniami które jednak dają dużą ekspozycję na promieniowanie jonizujące czy też może sama dawka 100 mg melatoniny przeraża was na tyle że lepiej poddać się stricte temu badaniu bez żadnych cudów i kombinowania. Ja wiem, że jeśli kiedykolwiek będę musiał na pewno podać się takiemu badaniu, dla mnie jest to właściwie nie ma tu czego tu rozważać. Na pewno będę brać melatoniny w tym przypadku. Będę dostępny w sekcji komentarzy przez chwilę. Jeśli macie jakieś pytania, dajcie mi znać. A ja klasycznie polecam swoje kursy vocabulary labs, czyli laboratoria językowe, gdzie pokazuje jak samodzielnie nauczyć się dowolnego języka obcego z dowolnej rodziny języków. System jest w pełni uniwersalny, aby przestać ciągle wydawać pieniądze na szkoły językowe, korepetycje, różnego rodzaju aplikacje, fiszki i inne cuda na kiju. Kurs experts Incubator, gdzie pokazuje skoi jak opanować dowolną dziedzinę od a do z, jak skutecznie zapamiętywać informacje, tworzyć ich zrozumienie, wdrażać suche informacje w praktykę. Idealne dla uczniów, studentów, osób, które chcą dobrze się uczyć, mieć dobre oceny, dostać stypendium. Dla osób, które nienawidzą swojej pracy i chcą ją zmienić, dla osób, które kochają swoją pracę. muszą się dodatkowo wykazać, żeby dostać awans czy też podwyżkę. I na koniec dla osób takich jak ja i mam nadzieję, że również ty, które chcą jak najwięcej zapamiętywać z tego wszystkiego co czytają, żeby nie mieć tego uczucia paskudnego, straconego czasu. Polecam również kurs o jeden włos za daleko, gdzie z kolei pokazuje jak zatrzymać i odwracać łysienie androgenowe zarówno u pani jak i u panów, jak walczyć z telogenowym wypadaniem włosów w ten stan, kiedy wypadają nam kępkami całymi włosy. jak diagnozować takie takie stany, aby właśnie i zniknęły i nie pojawiały się idealnie ponownie. Dodatkowo w tym kursie opisuje jak walczyć z różnego rodzaju upierliwymi chorobami skóry głowy, takimi jak choćby uporczywy łupiesz. Trzy piosenki rockowe w pierwszym komentarzu pod filmikiem, żeby miały spędlić czas również po jego wysłuchaniu. Pod piosenkami bonusowa ciekawostka odcinka. Pod tym wszystkim literatura naukowa, na którą się powoływałem. Z koi jak pójdziemy w górę mamy opis tam są różnego rodzaju urządzenia suplementy które polecam są linki do moich kursów do patronatu o którym zaraz powiem i link do mojego newslettera jego kliknęż wyskakuje okienko. Można tam wprowadzić swój adres email i tam z kolei będę wysyłać artykuły powiązane z drugą częścią mojej działalności a więc nauką języków obcych poprawą produktywności poprawą pamięci między innymi. Jeśli spodobały ci się wszystkie te wspaniałości z tego odcinka, to polecam zostać patronem kanału, bo patroni mogą ściągnąć te fiszki w formie łatwo dostępnych fiszek elektronicznych. Nie mogą ściągnąć fiszki, tylko informacje, ale w formie łatwo dostępnych fiszek elektronicznych. Ta opcja jest dostępna właśnie dla patronów. Sam patronat kosztuje 40 zł miesięcznie i można zapisać się nawet na jeden miesiąc, jeśli ktoś ma ochotę i ściągnąć sobie fiszki do tego odcinka i ponad 180 innych. również dla patronów dostępny jest forum prywatny, gdzie można mi zadawać różnego rodzaju pytania, są prowadzone ciekawe dyskusje naukowe i również dla patronów dostępna jest sekcja badanie tygodnia, gdzie raz w tygodniu omawiam najciekawsze badanie danego tygodnia. Dzięki jeszcze raz za wysłuchanie tego odcinka i do usłyszenia w następnym.